復(fù)旦腫瘤醫(yī)院化療內(nèi)科化療總論

1、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 化療科 1946年 gilman hn2治療淋巴瘤 1950s ctx、 5fu mtx治療絨癌 六、七十年代 adm、ddp 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和抗癌藥藥代動(dòng)力學(xué) 八、九十年代 耐藥機(jī)制研究 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 免疫治療 造血因子 1990s 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2000s 靶向治療 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、兒童急性淋巴細(xì) 胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤、burkitt淋巴瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫 瘤、wilms瘤、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤，尤文氏瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤 腎癌，惡性黑色素瘤、 慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道 癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、肝癌 乳腺癌，大腸癌，骨肉瘤，

2、軟組織肉 瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤 急性粒細(xì)胞性白血病， 成人急性淋巴細(xì)胞性白血病，骨肉瘤，小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，部分卵巢癌 g1 dna合成前期 合成rna、酶及蛋白，為s期作準(zhǔn)備 s dna合成期 g2 dna合成后期 繼續(xù)合成rna和蛋白質(zhì) m 有絲分裂期 可分為四個(gè)時(shí)相 前、中、后、末相 倍增時(shí)間=細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍所需的時(shí)間 處于增殖周期的腫瘤細(xì)胞數(shù) 腫瘤細(xì)胞總數(shù) 3htdr摻入細(xì)胞數(shù) 腫瘤細(xì)胞總數(shù) 增殖比例= labeling index= burkitts淋巴瘤 2-5天 睪丸癌 21 ewings瘤 22 nhl（主要大細(xì)胞） 25 成骨肉瘤 34 hd 38 小

3、細(xì)胞肺癌 81 肺鱗癌 87 結(jié)腸腺癌 96 乳癌 129 肺腺癌 134 在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。 隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。 烷化劑：hn2、ctx、ifo、cb1348、tspa、ccnu、meccnu、bcnu 抗代謝類藥物：mtx、5-fu、ara-c、雙氟胞苷(gemcitabine)、6mp 抗癌抗生素：actd、mmc、adm、epi、thp、mx、blm 植物類藥物：vlb、vcr、vds、nvb、vp16、vm26 、hcpt、cpt-11、 紫杉醇（paclitaxel） 激素類：強(qiáng)的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睪

4、丸酮、 三苯氧胺、氨魯米特、來(lái)曲唑、氟他胺 雜類：ddp、cbp、l-ohp、pcb、l-asp、dtic 直接破壞dna的藥物 影響核酸合成的藥物 插入dna中干擾模板作用的藥物 影響蛋白質(zhì)的合成的藥物 影響微管蛋白的藥物 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 細(xì)胞周期特異性藥物(ccsa) 細(xì)胞周期非特異性藥物(ccnsa) 抗代謝類和有絲分裂抑制劑 烷化劑和抗癌抗生素 作用于某一期，如s期或m期 各期，主要是g1期及m期 對(duì)增長(zhǎng)迅速的腫瘤有效 對(duì)增長(zhǎng)緩慢的腫瘤也有一定療效 作用弱、慢 作用快、強(qiáng) 劑量反應(yīng)曲線漸近線 劑量反應(yīng)曲線是直線 持續(xù)給藥維持有效血藥濃度 一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān),大 劑量間斷給藥優(yōu)于

5、小劑量連續(xù)給藥 研究藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化和規(guī)律的學(xué)科 吸收 首過(guò)效應(yīng):藥物由腸道吸收后進(jìn)入門靜脈, 然后首次通過(guò)肝臟的過(guò)程。 生物利用度：非靜脈給藥途徑相對(duì)于靜 脈給藥而言藥物被吸收入血的相對(duì)量或 吸收程度。 f=aucpo/auciv 分布 blm 亞硝脲類 代謝 ctx xeloda 排泄 肝臟代謝，膽汁排泄 腎臟排泄 （略) 耐藥性 細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的攝取減少 藥物活化酶的量或活性降低 藥物去活酶含量或活性增加 藥物作用靶向酶的含量增高或與藥物的親和力 改變 dna修復(fù)增加 代謝替代途徑的建立 細(xì)胞對(duì)藥物的排出增加 不良事件 不良事件是指使用藥物過(guò)程中或用藥后發(fā)生的 不可預(yù)見(jiàn)的醫(yī)療狀況,或者

6、使原有醫(yī)療狀況惡化 的一種事件,其發(fā)生與所用藥物不一定有因果關(guān) 系 癥狀(如:惡心、胸痛）/體征（如：心動(dòng)過(guò)速， 肝臟腫大）/異常檢查結(jié)果（如：實(shí)驗(yàn)室檢查， 心電圖檢查） 嚴(yán)重不良事件 嚴(yán)重不良事件是指任何藥物劑量下導(dǎo)致下列結(jié)果 的不良事件： 導(dǎo)致死亡的 即刻危及生命的 需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的 導(dǎo)致持續(xù)性或明顯的傷殘/機(jī)能喪失 先天畸形/缺陷 重大的醫(yī)療事件，可能使受試者受到損傷或者 需要采取醫(yī)療干預(yù)來(lái)防止上述所列情況發(fā)生 cr：所有腫瘤病變完全消失，療效持續(xù)4周以上 pr：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小50%以上， 無(wú)其他新病灶出現(xiàn)，療效持續(xù)4周以上 sd：腫瘤病灶的最大直徑與其

7、垂直徑乘積之和縮小不到50%， 或增大不超過(guò)25%，無(wú)其他新病灶出現(xiàn)，療效持續(xù)4周 以上 pd：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和增大超過(guò)25%， 或出現(xiàn)新病灶 recist response evaluation criteria in solid tumors 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)介紹 病變的定義 可測(cè)量病變：病變至少在一個(gè)徑向上可準(zhǔn)確測(cè)量 常規(guī)ct，其最大直徑20mm 螺旋ct，其最大直徑10mm 不可測(cè)量病變：所有除可測(cè)量病變以外的其他病變，包括小病變和其他不可 測(cè)量的病變，包括 骨轉(zhuǎn)移病變 軟腦膜轉(zhuǎn)移病變 腹水、胸腔積液/心包積液 炎性乳癌病變 皮膚/肺淋巴管轉(zhuǎn)移 不能被影像學(xué)方法證

8、實(shí)和隨訪的腹部包塊以及囊性病變 測(cè)量方法 基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法 臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結(jié)或皮膚結(jié)節(jié)可作為可 測(cè)量病灶，皮膚病灶應(yīng)用有標(biāo)尺大小的彩色照片 胸部x片：有清晰明確的病灶可作為可測(cè)量病灶，但最 好用ct掃描 ct和mri：目前最好的并可重復(fù)隨診的方法 對(duì)于胸、腹、盆腔，ct和mri用10mm或更薄的層面掃描， 螺旋ct用5mm層面連續(xù)掃描，而頭頸部及特殊部位要用 特殊的方案 測(cè)量方法 超聲撿查：不能用于測(cè)量腫瘤病灶 內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：至今尚未廣泛充分的應(yīng)用，僅在有爭(zhēng)議 的病灶或有明確驗(yàn)證目的高水平的研究中心中應(yīng)用。這種 方法取得的活檢標(biāo)本可證實(shí)pcr 腫瘤標(biāo)志物：不能單獨(dú)應(yīng)

9、用判斷療效。但治療前腫瘤標(biāo)志 物高于正常水平時(shí)，臨床評(píng)價(jià)cr 時(shí)，所有的標(biāo)志物需恢 復(fù)正常。疾病進(jìn)展的要求是腫瘤標(biāo)志物的增加必須伴有可 見(jiàn)病灶進(jìn)展 細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：在少數(shù)病例，細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué) 可用于鑒別cr和pr，區(qū)分治療后的良性病變還是殘存的惡 性病變。治療中出現(xiàn)的任何滲出，需細(xì)胞學(xué)區(qū)別腫瘤的緩 解、穩(wěn)定及進(jìn)展 基線的評(píng)價(jià) 至 少一個(gè)可測(cè)量的目標(biāo)病灶 有限的孤立的病灶需組織病理學(xué)證實(shí) 可測(cè)量的目標(biāo)病灶：應(yīng)代表所有累及的器官，每個(gè)臟器最 多5個(gè)病灶，全部病灶總數(shù)最多10個(gè) 目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長(zhǎng)徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量性來(lái)選擇 所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)度總和，作為有效緩解記錄的參考基線 非目標(biāo)病灶

10、：所有其它病灶 應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在基線上 記錄，不需測(cè)量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失 目標(biāo)病變的評(píng)價(jià) 完全緩解（cr）：所有目標(biāo)病變均消失，且沒(méi) 有新的病變出現(xiàn) 部分緩解（pr）：與治療前目標(biāo)病變最長(zhǎng)徑總 和相比，至少下降30% 疾病進(jìn)展（pd）：與治療過(guò)程中所記錄到的目 標(biāo)病變長(zhǎng)徑總和作為參考值，至少增加20%； 或出現(xiàn)至少一個(gè)新病變 疾病穩(wěn)定（sd）：腫瘤的改變既不符合部分緩 解的要求，有不符合疾病進(jìn)展的要求 非目標(biāo)病變的評(píng)價(jià) 完全緩解（cr）：所有非目標(biāo)病變均消 失，且腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)到正常值 不完全緩解（ir）/疾病穩(wěn)定（sd） ：一 個(gè)或更多的非目標(biāo)病變持續(xù)存在和/或腫 瘤標(biāo)記

11、物仍高于正常值 疾病進(jìn)展（pd）：出現(xiàn)新病變和/或現(xiàn)存 非目標(biāo)病變進(jìn)展 總體最好療效的評(píng)價(jià) 目標(biāo)病變非目標(biāo)病變新病變總體療效 crcr無(wú)cr crir/sd無(wú)pr pr非pd無(wú)pr sd非pd無(wú)sd pd任何有或無(wú)pd 任何pd有或無(wú)pd 任何任何有pd 最佳緩解評(píng)估 最佳緩解評(píng)估是指治療開(kāi)始后最小的測(cè)量記錄 ( 最小 測(cè)量記錄作為進(jìn)展的參考) 雖然沒(méi)有pd證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng) 為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn) 展情況 在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織， 評(píng)價(jià)cr時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢 檢查殘存病灶 who與recist療效評(píng)判標(biāo)

12、準(zhǔn)比較 療效whorecist cr消失,4周后確認(rèn)消失,4周后確認(rèn) pr減少50%,4周后確認(rèn) 減少30%,4周后確認(rèn) sd未達(dá)到pr或pd未達(dá)到pr或pd pd增加25%增加20% recist1.0和1.1版區(qū)別 recist 1.0recist 1.1 最小可測(cè)量病灶 ct常規(guī)ct，其最大直徑 20mm 螺旋ct，其最大直徑 10mm ct，其最大直徑10mm，不 論常規(guī)還是螺旋 臨床：20mm10mm(必須可以用圓規(guī)測(cè)量） 淋巴結(jié)未提及ct: 目標(biāo)病灶短徑15mm 非目標(biāo)病灶10mm-15mm 10mm為非病理性病變 eur j cancer 2009, 45:228-247 rec

13、ist1.0和1.1版區(qū)別 recist 1.0recist 1.1 病灶數(shù)目10（5/器官）5（2/器官） pd目標(biāo)病變長(zhǎng)徑總和至少增 加20%；或出現(xiàn)新病變 目標(biāo)病變長(zhǎng)徑總和至 少增加20%；或絕對(duì) 值增加5mm,或出現(xiàn)新 病變; 評(píng)估包括目標(biāo)病灶和非目標(biāo)病 灶 兩個(gè)表：1.包括目標(biāo) 病灶和非目標(biāo)病灶； 2.僅包括非目標(biāo)病灶 確認(rèn)cr或pr后4周僅在以緩解率為主要 觀察終點(diǎn)的非隨機(jī)臨 床試驗(yàn) 最佳緩解評(píng)估 最佳緩解評(píng)估是指治療開(kāi)始后最小的測(cè)量記錄 ( 最小 測(cè)量記錄作為進(jìn)展的參考) 雖然沒(méi)有pd證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng) 為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn) 展情況

14、在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織， 評(píng)價(jià)cr時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢 檢查殘存病灶 case 1 患者，男性， 69歲， nsclc， iv期 病灶部位直徑 （cm) 方法 1右肺4ct 2右肺3ct 3右肺1ct 4右肺胸水ct 5肝1.5螺旋ct 6骨胸椎ect,ct case 1 病 灶 部位 直徑0 （cm) 直徑2 （cm) 直徑4（cm) 方法 1右肺 422ct 2右肺 300ct 3右肺 111ct 4右肺 胸水明顯減少 明顯減少ct 5肝1.51.51.5ct 6骨胸椎無(wú)變化頸,胸,腰椎ect,ct case 2 患者，女性，46歲 基線：右卵巢

15、腫塊4cm，腹盆腔廣泛種植 結(jié)節(jié)，大量腹水，ca1251000 2療程：右卵巢腫塊1cm，腹盆腔種植結(jié)節(jié) 明顯減少，少量腹水，ca125正常 case 2 6療程：右卵巢正常大小，腹盆腔種植結(jié)節(jié) 消失，腹水消失，ca1251000 1.對(duì)化療敏感的全身性惡性腫瘤 2.化療是綜合治療的重要組成部分 3.在綜合治療中用化療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高局部緩解率 4.輔助化療、新輔助化療 5.無(wú)手術(shù)和放療指征的播散性晚期腫瘤或術(shù)后、放療后復(fù) 發(fā)轉(zhuǎn)移的病人 6.姑息性治療 1.明顯衰竭或惡液質(zhì) 2.骨髓儲(chǔ)備功能低下 3.心血管、肝腎功能損害者 4.嚴(yán)重感染、高熱、嚴(yán)重水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)者 5.胃腸道梗阻者

16、惡性腫瘤在局部有效治療（手術(shù)或放療）后所給予的化療 目的：殺滅微小轉(zhuǎn)移病灶 原則：術(shù)后2-4周內(nèi)開(kāi)始 術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性大 需給予多療程治療 新輔助化療 定義:新輔助化療是指局限性腫瘤手術(shù)或放療前給 予的化療 優(yōu)點(diǎn): 縮小手術(shù)或放療范圍,減少手術(shù)或放療損傷 清除或抑制可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)少 從手術(shù)切除標(biāo)本中了解化療敏感性 可避免體內(nèi)潛在的繼發(fā)灶在原發(fā)灶切除后17天內(nèi)由于腫瘤負(fù)荷 減少而加速生長(zhǎng) 可使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞活力降低,不易播散入血 可避免體內(nèi)殘留的腫瘤在手術(shù)后因血凝機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而容 易轉(zhuǎn)移 將抗癌藥物直接注入胸、腹、心包等體腔，脊髓及膀胱腔內(nèi) 目的：提高局部藥

17、物濃度，增強(qiáng)抗癌藥對(duì)腫瘤的殺滅 胸腔內(nèi)化療 腹腔化療 心包腔內(nèi)化療 鞘內(nèi)化療 膀胱內(nèi)灌注化療 di=單位時(shí)間內(nèi)所給藥物的劑量(mg / m2 /周) 實(shí)際給藥的劑量強(qiáng)度 相對(duì)劑量強(qiáng)度(rdi)= 標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度 平均相對(duì)劑量強(qiáng)度 wbc109/l plt109/l 調(diào)整后的劑量 4 100 100% 2.5-4.0 50-100 50% 2.5 50 0 直到骨髓恢復(fù)正常 劑量調(diào)整根據(jù)病人的情況區(qū)別對(duì)待 bsp潴留%(45分鐘) 血清膽紅素(mg/l) 其他 用藥劑量 蒽環(huán)類藥物 其他 9 12 15 30 5n 25% 50% 肌酐清除率 血清肌酐 尿素氮 藥物用量 (ml/min1.73)

18、(mg/l) (mg/l） ddp mtx 其他 70 15 200 100% 100% 100% 70-50 15-20 200-500 50% 50% 75% 20 500 25% 50% 人體臨床試驗(yàn) i期：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、觀察藥物的安全性、尋找合適的劑量 ii期：觀察藥物對(duì)特定人群的療效，進(jìn)一步觀察安全性 iii期：在ii期試驗(yàn)基礎(chǔ)上擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行隨機(jī)雙盲（或不設(shè)盲）對(duì) 照試驗(yàn)，比較新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性 iv期：藥品上市后的開(kāi)放試驗(yàn)，繼續(xù)觀察療效及安全性 藥物的設(shè)計(jì)、合成、篩選。 臨床前藥理試驗(yàn)：應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)方面 的研究，為人體試驗(yàn)提供依據(jù)。 腫瘤生物

19、治療 細(xì)胞因子 單克隆抗體 腫瘤疫苗 免疫活性細(xì)胞的過(guò)繼性免疫治療 造血細(xì)胞因子和造血干細(xì)胞支持的大劑量化療 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑 血管生成抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑 高效低毒的已知抗癌藥物衍生物 耐藥機(jī)理的研究及逆轉(zhuǎn) 多靶向抗葉酸藥 單抗藥物英文名稱中詞綴的含義及其中文譯名 英文詞綴中文詞綴來(lái)源來(lái)源 -omab莫單抗mouse鼠源 -ximab昔單抗chimera嵌合體 -zumab組單抗humanized人源化 -imab伊單抗primate靈長(zhǎng)目源 -umab人單抗human完全人化 bevacizumab(avastin,貝伐單抗) 適應(yīng)癥: 1. her-2(-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療

20、 p:90 mg/m2 qw*3/4+ a:10 mg/kg iv q2w 2. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 一線:聯(lián)合5fu-based 二線: a:10 mg/kg iv q2w+folfox4 3. 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌） ecog4599, avail 作用機(jī)制:vegf抑制劑 bortezomib(velcade,萬(wàn)柯) 作用機(jī)制:26s蛋白復(fù)合物糜蛋白酶樣活性的可逆 性抑制物 26s蛋白復(fù)合物降解泛蛋白,泛蛋白旁路是調(diào) 節(jié)特異性蛋白細(xì)胞內(nèi)濃度必須,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的 穩(wěn)定性.抑制26s蛋白復(fù)合物抑制了蛋白的降解,影 響了細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)擴(kuò)大通路,可導(dǎo)致細(xì)胞死亡 適應(yīng)癥: 1. 多發(fā)

21、性骨髓瘤 2. 至少接受過(guò)一個(gè)方案治療的套細(xì)胞淋巴瘤 cetuximab(erbitux，愛(ài)必妥) 作用機(jī)制: 1. egfr競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 (her-1) 2. 逆轉(zhuǎn)cpt-11的耐藥性 適應(yīng)癥: 1. 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 2. 進(jìn)展期頭頸部鱗癌 erlotinib(tarceva, 特羅凱) 作用機(jī)制:egfr1-tki 適應(yīng)癥: 1. 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療(單藥) 2. 與吉西他賓連用治療不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 胰腺癌 gefitinib(iressa,易瑞沙) 作用機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)egfr-tki 適應(yīng)癥: 1. 不能耐受化療或化療無(wú)效的局部晚期或 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療（iressa

22、access program),單藥 imatinib(gleevec,格列衛(wèi)) 作用機(jī)制: 1.抑制由費(fèi)城染色體陽(yáng)性的cml產(chǎn)生的異常 bcr- abl tki,抑制增生,誘導(dǎo)凋亡 2.在gist,抑制pdgf, scf, c-kit的tki,抑制增生,誘 導(dǎo)凋亡 適應(yīng)癥: 1.費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓細(xì)胞性白血病慢性期 2.c-kit(cd117)(+)轉(zhuǎn)移性或不能切除gist 3.mds rituximab(rituxan, 美羅華) 作用機(jī)制: cd20抗體,cd20抗原存在于正常和異常 淋巴細(xì)胞,陽(yáng)性表達(dá)率90%以上 適應(yīng)癥: 1. cd20(+)的b細(xì)胞nhl 2. 聯(lián)合mtx治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 trastuzumab(herceptin,赫賽汀) 作用機(jī)制: 2530%的乳腺癌高度表達(dá)her-2, h結(jié)合 胞外受體,起