人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫調(diào)節(jié)

1、人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第十六章第十六章 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第一節(jié)第一節(jié) 免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng) 本身具有的能力本身具有的能力 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 1 1、感知與調(diào)節(jié)、感知與調(diào)節(jié) 對應答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提；對應答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提； 感知既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也感知既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也 包括自身在內(nèi)的各種參與應答的成分，以包括自身在內(nèi)的各種參與應答的成分，以 及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化；及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化； 調(diào)節(jié)包括正向和負向兩個方面，最終得以調(diào)節(jié)包括正向和負向兩

2、個方面，最終得以 恢復內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；恢復內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定； 感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施。感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 2 2、應答與調(diào)節(jié)、應答與調(diào)節(jié) 負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流；負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流； 應答與調(diào)節(jié)各司其職。應答與調(diào)節(jié)各司其職。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 3 3、調(diào)節(jié)與干預、調(diào)節(jié)與干預 免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預由人為介入；免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預由人為介入； 了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實施了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實施 免疫干預；免疫干預； 免疫干預包括對正常免疫應答途徑實施干預和免疫干預

3、包括對正常免疫應答途徑實施干預和 對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革兩個方面。對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革兩個方面。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 4 4、調(diào)節(jié)與疾病、調(diào)節(jié)與疾病 免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學現(xiàn)象；免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學現(xiàn)象； 任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導致任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導致 全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自 身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫應答的調(diào)節(jié)固有免疫應答的調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫

4、調(diào)節(jié) 一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié) 對對TOLL樣受體介導的炎癥應答實施調(diào)節(jié)樣受體介導的炎癥應答實施調(diào)節(jié) 雙時相反饋機制雙時相反饋機制 早期相（效應期）：激活磷脂酰肌醇早期相（效應期）：激活磷脂酰肌醇3激酶激酶 （PI3K），阻抑信號途徑，維持適當?shù)姆磻獜姸?；），阻抑信號途徑，維持適當?shù)姆磻獜姸龋?后續(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動后續(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動 員起來參與對信號轉(zhuǎn)導的抑制，引起持續(xù)性免疫低員起來參與對信號轉(zhuǎn)導的抑制，引起持續(xù)性免疫低 反應。反應。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 二、二、SOCS蛋白調(diào)控細胞因子的分泌蛋白調(diào)

5、控細胞因子的分泌 細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling，SOCS），），抑制抑制Jak-STAT 信號轉(zhuǎn)導途徑，制約細胞因子的功能發(fā)揮；信號轉(zhuǎn)導途徑，制約細胞因子的功能發(fā)揮； 先有細胞因子通過信號轉(zhuǎn)導顯示其生物學功先有細胞因子通過信號轉(zhuǎn)導顯示其生物學功 能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細胞因子功能行能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細胞因子功能行 使受到抑制。使受到抑制。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 三、補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應的調(diào)節(jié)三、補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應的調(diào)節(jié) 抑制經(jīng)典途徑中抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：的形成：C1抑制物；

6、抑制物； 抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：C4BP、 CR1、DAF；I因子、因子、H因子、因子、MCP； 抑制抑制MAC的形成：膜反應性溶解抑制物等。的形成：膜反應性溶解抑制物等。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第三節(jié)第三節(jié) 抑制性受體介導的免疫調(diào)節(jié)抑制性受體介導的免疫調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 1 1、信號轉(zhuǎn)導中兩類功能相反的分子、信號轉(zhuǎn)導中兩類功能相反的分子 蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK） 蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） 磷酸化磷酸化 脫磷酸化脫磷酸化 一、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)導的調(diào)控一、免疫細胞激活信號轉(zhuǎn)

7、導的調(diào)控 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 2 2、免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體、免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體 激活性受體激活性受體 帶有帶有ITAM 招募招募PTK 啟動激活信號的轉(zhuǎn)導啟動激活信號的轉(zhuǎn)導 抑制性受體抑制性受體 帶有帶有ITIM 招募招募PTP 抑制激活信號的轉(zhuǎn)導抑制激活信號的轉(zhuǎn)導 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié) T細胞表面的細胞表面的CTLA-4和和PD-1 B細胞表面的細胞表面的FcR-B 殺傷細胞表面的殺傷細胞表面的KIR2DL

8、/3DL、CD94/NKG2A 和和ILT 其他免疫細胞其他免疫細胞 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) B7 CD28T細胞激活第二信號細胞激活第二信號 抑制信號抑制信號 CTLA-4/PD-1 1 1、共信號分子對、共信號分子對T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)細胞增殖的反饋調(diào)節(jié) （活化（活化24小時后）小時后） 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) FcR-B是是B細胞表面的抑制性受體，其胞細胞表面的抑制性受體，其胞 內(nèi)段帶有內(nèi)段帶有ITIM，與，與BCR發(fā)生發(fā)生交聯(lián)，啟動抑制交聯(lián)，啟動抑制 信號轉(zhuǎn)導；信號轉(zhuǎn)導； 參與交聯(lián)的主要有兩種成分：抗參與交聯(lián)的主要有兩種

9、成分：抗BCR分子的分子的 抗體（抗抗體）和抗原抗體復合物?？贵w（抗抗體）和抗原抗體復合物。 2 2、B細胞通過細胞通過FcR -B受體實施對受體實施對 特異性體液應答的反饋調(diào)節(jié)特異性體液應答的反饋調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 3 3、殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)、殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性細胞活性 殺傷細胞抑制性受體分成三種類型：殺傷細胞抑制性受體分成三種類型： KIR（KIR2DL/3DL）：）：識別特定的識別特定的HLA類分子類分子 和和HLA-G分子；分子； KLR（CD94/NKG2A）：主要識別：主要識別HLA-E提呈的提呈的

10、肽段；肽段； 免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（ILT）：）：識別識別HLA類分子。類分子。 抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段ITIM啟動有效的啟動有效的 抑制信號，從而使殺傷性（激活性）受體產(chǎn)生的正向抑制信號，從而使殺傷性（激活性）受體產(chǎn)生的正向 信號被抑制，信號被抑制，NK細胞難以顯示殺傷活性。細胞難以顯示殺傷活性。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 4 4、其他免疫細胞的調(diào)節(jié)性受體、其他免疫細胞的調(diào)節(jié)性受體 肥大細胞的抑制性受體為肥大細胞的抑制性受體為FcR-B，同 ，同B 細胞抑制性受體，通過與細胞抑制性受體，通過與FcR交聯(lián)，發(fā)揮交聯(lián)，發(fā)揮 負向

11、調(diào)節(jié)作用；負向調(diào)節(jié)作用； 人體全身性人體全身性-T細胞細胞V9V2 CTL，其抑，其抑 制性受體為制性受體為CD94/NKG2A，同，同NK細胞。細胞。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第四節(jié)第四節(jié) 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細胞參與免疫調(diào)節(jié)細胞參與免疫調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 一、自然調(diào)節(jié)一、自然調(diào)節(jié)T細胞細胞 CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞細胞，在胸腺中分化；，在胸腺中分化； 主要通過細胞接觸，抑制自身反應性主要通過細胞接觸，抑制自身反應性T細胞介導細胞介導 的病理性應答；的病理性應答； 遏制自身免疫病的發(fā)生，參與腫瘤的發(fā)生和誘導遏制自身免疫病的發(fā)生，參與腫瘤的發(fā)生

12、和誘導 移植耐受。移植耐受。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 二、適應性調(diào)節(jié)二、適應性調(diào)節(jié)T細胞細胞 一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來 自初始自初始T細胞，也可從自然調(diào)節(jié)性細胞，也可從自然調(diào)節(jié)性T細胞分化而來；細胞分化而來； Tr1和和Th3是兩類重要的適應性調(diào)節(jié)是兩類重要的適應性調(diào)節(jié)T細胞， 細胞，Tr1分分 泌泌IL-10和和TGF-，Th3主要產(chǎn)生主要產(chǎn)生TGF-； 主要通過分泌細胞因子抑制自身損傷性炎癥反應、主要通過分泌細胞因子抑制自身損傷性炎癥反應、 阻遏病原體和移植物引起的病理性應答。阻遏病原體和移植物引起的病理性應答。

13、 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 三、三、Th1Th1和和Th2Th2的免疫調(diào)節(jié)作用的免疫調(diào)節(jié)作用 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第五節(jié)第五節(jié) 抗獨特型淋巴細胞克隆對特異抗獨特型淋巴細胞克隆對特異 性免疫應答的調(diào)節(jié)性免疫應答的調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 1 1、抗體分子的抗原表位、抗體分子的抗原表位 抗原進入機體，可選擇出帶有特定抗原進入機體，可選擇出帶有特定BCR的的B細胞細胞 發(fā)生克隆擴增，分化成漿細胞后大量分泌特異性發(fā)生克隆擴增，分化成漿細胞后大量分泌特異性 抗體抗體(Ab1)，當當Ab1數(shù)量足夠多時數(shù)量足夠多時，又，又

14、可以作為可以作為 抗原誘發(fā)抗抗體抗原誘發(fā)抗抗體(Ab2)的產(chǎn)生；的產(chǎn)生； 抗抗體所針對的抗原表位只能是抗體分子上或抗抗體所針對的抗原表位只能是抗體分子上或 BCR分子上的獨特型，因而分子上的獨特型，因而Ab2稱抗獨特型抗體。稱抗獨特型抗體。 一、抗獨特型一、抗獨特型抗體和抗體和獨特型網(wǎng)絡獨特型網(wǎng)絡 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 2 2、獨特型網(wǎng)絡與抗原內(nèi)影像、獨特型網(wǎng)絡與抗原內(nèi)影像 獨特型主要位于抗體分子或獨特型主要位于抗體分子或BCR分子的抗原結(jié)合分子的抗原結(jié)合 部位即互補決定區(qū)（部位即互補決定區(qū)（CDR），另一些則分布在接近），另一些則分布在接近 CDR的非抗原結(jié)合部位；的非抗原結(jié)

15、合部位； 抗獨特型抗體主要有兩種抗獨特型抗體主要有兩種 型（ 型（Ab2）：針對抗體分子可變區(qū)的骨架區(qū)；）：針對抗體分子可變區(qū)的骨架區(qū)； 型（型（Ab2）：針對抗體分子可變區(qū)的抗原結(jié)合）：針對抗體分子可變區(qū)的抗原結(jié)合 部位，因其結(jié)構(gòu)和抗原表位相似，并能與抗原競爭部位，因其結(jié)構(gòu)和抗原表位相似，并能與抗原競爭 性的和性的和Ab1結(jié)合，又被稱為體內(nèi)的抗原內(nèi)影像。結(jié)合，又被稱為體內(nèi)的抗原內(nèi)影像。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 3、獨特型網(wǎng)絡調(diào)控的實質(zhì)是淋巴細胞、獨特型網(wǎng)絡調(diào)控的實質(zhì)是淋巴細胞 克隆在克隆在BCR和和TCR間引發(fā)的相互作用間引發(fā)的相互作用 免

16、疫系統(tǒng)內(nèi)所有抗體分子或淋巴細胞的抗原免疫系統(tǒng)內(nèi)所有抗體分子或淋巴細胞的抗原 受體受體（TCR、BCR）上都存在著獨特型。上都存在著獨特型。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 二、以獨特型為核心的兩種調(diào)控格局二、以獨特型為核心的兩種調(diào)控格局 通過第二抗體增強機體對抗原的特異性應答：通過第二抗體增強機體對抗原的特異性應答： 通過通過Ab2大量誘導大量誘導Ab1（或（或Ab3），以特異性），以特異性 的增強對抗原的應答；的增強對抗原的應答； 通過第二抗體抑制機體對抗原的特異性應答：通過第二抗體抑制機體對抗原的特異性應答： 大量誘導大量誘導Ab2，以減弱或去除體內(nèi)原有的，以減弱或去除體內(nèi)原有的Ab

17、1 及其介導的抗原特異性應答，主要用于防治自及其介導的抗原特異性應答，主要用于防治自 身免疫病。身免疫病。 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 第六節(jié)第六節(jié) 其他形式的免疫調(diào)節(jié)其他形式的免疫調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 1、活化誘導的細胞死亡的機制及免疫調(diào)節(jié)作用、活化誘導的細胞死亡的機制及免疫調(diào)節(jié)作用 三聚體三聚體Fas分子一旦和配體分子一旦和配體FasL結(jié)合，可啟動死亡信號轉(zhuǎn)導，結(jié)合，可啟動死亡信號轉(zhuǎn)導， 最終引起細胞凋亡；最終引起細胞凋亡； Fas可以表達在包括淋巴細胞在內(nèi)的多種細胞表面，可以表達在包括淋巴細胞在內(nèi)的多種細胞表面，F(xiàn)asL的的 大量表達通常只見于活化的大量表

18、達通常只見于活化的T細胞和細胞和NK細胞；細胞； 這種活化的這種活化的T、B細胞同時被清除的自殺程序稱為活化誘導細胞同時被清除的自殺程序稱為活化誘導 的細胞死亡（的細胞死亡（activation-induced cell death，AICD）；）； AICD是一類高度特異性的生理性反饋調(diào)節(jié)，目標是限制抗是一類高度特異性的生理性反饋調(diào)節(jié)，目標是限制抗 原特異淋巴細胞克隆的容積。原特異淋巴細胞克隆的容積。 2 2、AICD的失效引發(fā)臨床疾病的失效引發(fā)臨床疾病 Fas或 或FasL基因發(fā)生突變后，不能啟動死亡信號轉(zhuǎn)導，反饋基因發(fā)生突變后，不能啟動死亡信號轉(zhuǎn)導，反饋 調(diào)節(jié)難以奏效，如自身免疫性淋巴增生綜合癥。調(diào)節(jié)難以奏效，如自身免疫性淋巴增生綜合癥。 一、活化誘導的細胞死亡對效應功能的反饋調(diào)節(jié)一、活化誘導的細胞死亡對效應功能的反饋調(diào)節(jié) 人衛(wèi)5版醫(yī)學免疫學第十六章免疫 調(diào)節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應答：皮質(zhì)類固醇和雄激神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應答：皮質(zhì)類固醇和雄激 素下調(diào)免疫反應，雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰素下調(diào)免疫反應，雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰 島素等增強免疫應答；島素等增強免疫應答； 抗體和細胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：針對神經(jīng)抗體和