凍干制劑工藝與車間設(shè)計(jì)

1、凍干制劑 1、定義： 用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末稱為凍干制劑。 凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液 制品等）均需制成凍干制劑。 注射劑 可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑 不可滅菌的注射劑：無菌分裝粉針、凍干制劑 一、概 述 2 2、特點(diǎn)： 、確保產(chǎn)品質(zhì)量。 低溫、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可長(zhǎng) 期保存 。 、藥品復(fù)溶性好。 產(chǎn)品質(zhì)地疏松 ，加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性。 、產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。 、容易實(shí)現(xiàn)無菌操作。 、改善生產(chǎn)環(huán)境、避免有害粉塵。 、不足之處：溶劑不能隨意選擇，技術(shù)比較復(fù)雜；需 特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本較高、產(chǎn)量低 。 二、生產(chǎn)工藝及環(huán)境區(qū)域劃

2、分： 凍干原料玻 璃 瓶 膠 塞 擦洗消毒 洗 瓶 酸堿處理 配 料 無菌過濾 干燥滅菌 飲用水洗 凍干壓塞 灌裝加塞 冷 卻 純 水 洗 注射用水 干燥滅菌 目 檢 軋 蓋 滅 菌 A級(jí) 貼簽包裝 鋁 蓋 C級(jí) B級(jí) 冷 卻 無菌過濾 灌裝加塞 凍干壓塞 三、凍干工藝 1 1、凍干流程 冷凍干燥是將溶液在低溫下預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低 壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方 法。 藥 物 溶 液 低 溫 凍 結(jié) 升 華 干 燥 真空系統(tǒng) 冷凍機(jī)組 其流程如下： 2 2、冷凍干燥原理： 原理用水的三相圖說明： A、降溫、冷凍 B、抽真空、升華 低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，溶 劑和溶

3、質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫 度。 測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電 阻法 EF G 圖4-9 水的三相平衡圖 3 3、凍干機(jī) 冷凍干燥機(jī)由凍干箱、冷凝器、冷凍系統(tǒng)、真空系 統(tǒng)、冷熱交換系統(tǒng)組成，如圖4-61 圖4-6 冷凍干燥機(jī)系統(tǒng)圖 1. 干燥箱；2. 冷熱擱板； 3. 真空測(cè)頭；4. 分流閥； 5. 大蝶閥；6. 凝結(jié)器； 7. 小蝶閥；8. 真空餾頭； 9. 鼓風(fēng)機(jī)；10. 羅茨真空泵 11. 旋片式真空泵；12. 油路 管；13. 油水冷卻管； 14. 制冷低壓管路；15. 油泵 ；16. 冷凍機(jī)；17. 油分離器 18. 熱交換器；19. 制冷高壓 管路；20. 水冷凝器21.干燥

4、過濾器 凍干機(jī) 凍干箱 冷凝器 冷凍系統(tǒng)真空系統(tǒng) 冷熱交換 、凍干箱： 制品的凍干場(chǎng)所、擱板內(nèi)通導(dǎo)熱液、箱內(nèi)有西林瓶壓塞機(jī) 構(gòu)。 、冷凝器： 作用是將來自凍干箱中制品所升華的水汽進(jìn)行冷凝。 、冷凍系統(tǒng)： 作用是為冷凝器及凍干箱提供冷源。 在冷凝器內(nèi)，采用直接蒸發(fā)式；在凍干箱內(nèi)采用間接供冷。 、真空系統(tǒng)： 作用是使凍結(jié)的冰升華。 、冷熱交換系統(tǒng)： 作用是將循環(huán)于擱板中的導(dǎo)熱液進(jìn)行降溫或升溫。 、凍干機(jī)操作參數(shù)： 凍結(jié)溫度： 物質(zhì)的低共熔點(diǎn)以下1020。 水分捕集溫度： 操作壓力的飽和溫度以下。 操作壓力： 凍結(jié)物質(zhì)溫度的飽和蒸汽壓以下。 加熱溫度： 被干燥物的允許溫度。 4、冷凍干燥工藝過程 包

5、括預(yù)凍和干燥二個(gè)階段，其中干燥又可分為第一階段干 燥和第二階段干燥。 （1）預(yù)凍： 預(yù)凍是在常壓下使制品凍結(jié)，達(dá)到升華干燥的狀態(tài)。 預(yù)凍溫度； 冷卻速度； 有速凍法和慢凍法 速凍法： 速凍形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。但升華速度較慢， 成品引濕性也較大，對(duì)于酶類或活菌的保存有利； 慢凍法： 慢凍法所得晶體較大，但凍干效率提高，升華后制品中 空隙相對(duì)較大。 （2）干燥階段：制品預(yù)凍后，啟動(dòng)真空泵，冰的升華隨即開始。 預(yù)凍第一階段干燥第二階段干燥 壓 力 P a 溫 度 0C 時(shí)間,h 第一階段干燥： 干燥速度依賴于水汽的傳遞排出速率及所需的升華熱。 升華所需熱量主要依靠擱板對(duì)制品的熱傳導(dǎo) 圖4

6、-10 凍干曲線 第二階段干燥：目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的水 分。 一方面適當(dāng)提高板溫； 為防止制品破壞，干層不得超 過允許溫度； 傳遞給冰的熱量與水分升華所 需熱量平衡。 第一階段干燥終點(diǎn)判斷：用 “壓力升法” 預(yù)凍第一階段干燥 終 點(diǎn) 第二階段干燥 壓 力 P a 溫 度 0C 時(shí)間,h 另一方面因水汽量減少，箱內(nèi)壓力有所下降，確保 吸附水分的排除 。 （3 3）凍干終點(diǎn)判定： a a、溫度法判定干燥終點(diǎn)； b b、壓力測(cè)量法判定干燥終點(diǎn)：將干燥箱與冷凝器之 間的閥門關(guān)閉一段時(shí)間，如果箱內(nèi)壓力沒有變化， 即表示干燥已到終點(diǎn)。 四、常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象及處理方法 1 1、含水量偏高： 裝入

7、容器液層過厚； 干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少； 真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。 2 2、噴瓶： 預(yù)凍不好； 升華時(shí)供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體。 3 3產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒： 水蒸氣使部分藥品潮解、體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。 可加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升 華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出。 五、凍干車間布置五、凍干車間布置 （自動(dòng)線進(jìn)料） 換鞋 脫衣 緩沖 緩沖緩沖 脫衣脫衣 一更 一更 二更 二更 脫衣 緩沖 消毒消毒 上瓶 洗瓶干燥 扎蓋 膠塞 配料 灌裝 （手動(dòng)進(jìn)箱） CADCAD舉例舉例 D級(jí)區(qū) 謝謝各位！ 2 2、冷凍干燥原理： 原理用水的三相圖說明： A、降溫、冷凍 B、抽真空、升華 低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，溶 劑和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫 度。 測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電 阻法 EF G 圖4-9 水的三相平衡圖 第二階段干燥：目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的水 分。 一方面適當(dāng)提高板溫； 為防止制品破壞，干層不得超 過允許溫度； 傳遞給冰的熱量與水分升華所 需熱量平衡。 第一階段干燥終點(diǎn)判斷：用 “壓力升法” 預(yù)凍第一階段干燥 終 點(diǎn) 第二階段干燥 壓 力 P a 溫 度 0C 時(shí)間