藥物基因組學ppt課件(1)

1、 可以說是基因功能學與分子藥理學的有機 結合。 應及安全性為目標，研究各種基因變異與 藥效 及安全性的關系。 使其在受體細胞不斷繁殖，大規(guī)模生產(chǎn) 具有 預防和治療這些疾病的蛋白質，即基因 工程 藥物。 發(fā)現(xiàn)了 許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎上 建立了 藥物基因組學。 性與藥物效應及不良反應之間的關系，并 在此 基礎上研制新的藥物或新的用藥方法。 組學 已涉及的研究領域包括： 5. Genaissance 遺傳多態(tài)性的相關、 發(fā)現(xiàn)同源 Pharaceeuticals, Inc基因、乳腺癌基因、 血管損 傷基因等 (Aeidelberg, 德國 ）分析軟件、不同情況下的 表達數(shù)據(jù) 10. 策內卡

2、人類基因多態(tài)性分析 11. SmithKine Beecham 診斷與藥物基因組學試劑 盒、 人類基因圖譜 17. Nova Mollecular 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 圖 18. MitoKor 線粒體的基因分 析 19. Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的 試劑盒 20. Sequanna Therapeutics 高通量基因型 效學差異。 和排出的細胞內部的藥物轉運分子。 上的差異。 物的效應非常重要。對作用于神經(jīng)系統(tǒng) 或需 要通過血腦屏障的親脂性藥物而言，腎 臟排 出的方式只有分泌，而且分泌量很小。 的生物芯片，但尚未投入臨床應用。 能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個體

3、表現(xiàn) 為S- 華法林血濃度的明顯升高，因此，在標準 劑量 下CYP2C9變異的個體，通常表現(xiàn)為華法 林抗 凝作用的顯著增強。 為藥 物相互作用致藥效大幅度變化的基礎，如 奎尼 丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。 , 代謝。 因此，CYP2C19的基因多態(tài)性會影響質子 泵抑制 劑的藥動學，從而影響后者治療酸相關疾 病的 臨床效果。 基本的PM基因型是在CYP2C19外顯子5的1 個單 堿基突變（CYP2C19m1），另一種在外顯 子4的 突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出 現(xiàn)。 唑 （rabeprazole）的代謝酶，其基因多態(tài)性 對它們 影響的程度為：奧美拉唑潘托拉唑蘭索 拉唑雷 貝拉唑

4、。在低劑量給藥時，PM型患者質子 泵抑制 劑的效果要優(yōu)于EM型。 一些 病人對這種藥物的代謝率非常低，即使用 很小 劑量治療類風濕關節(jié)炎或白血病也會引起 致死 性粒細胞缺乏。 3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6 弱代謝者表 現(xiàn)為較弱 普羅帕酮的阻斷 作用 4.奧美拉唑等質子泵CYP2C19 代謝加速， 多差異， 抑制劑療效變化 8.普魯卡因胺NAT2 慢性乙酰 化者藥源性 痕瘡的 風險更大 在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。 突 變后的鴉片受體蛋白對-內啡肽的結 合能力 比天然受體的親和力大3倍。 的例子。非裔美國人高血壓患者對ACEI沒 有反 應并不奇怪。然而，這不是嚴格的法則， 更確 切

5、的說法是非裔美國人高血壓患者不象白 人那 樣對ACEI有效。 僅按 種族劃分。 帶插入ACE等位基因，對6個月療程的依那 普利 治療有較好療效，而有雜合子刪除突變的 等位 基因，則對該藥幾乎不起反應。 基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)多態(tài)性，認為這種 多態(tài)性 與體外條件下報告的基因的轉錄有關。 樣有著重要的關系。 脂蛋白 升高程度不同 降壓藥物AT1受體與降壓效果 有關 苯二氮卓類多巴胺D3受體形成遲發(fā)性 運動障礙 精神分 裂癥 進入 腦內和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng) 組織、 腫瘤細胞及感染微生物組織中也與主動轉 運有 著密切的關系。 ADD1基 因的突變可增強細胞對離子轉運能力， 進而 導致相關的高血

6、壓，但人類中只有一部 分出 現(xiàn)高血壓。 向地集 中到某一組織，如腫瘤組織、微生物感 染組織 及受傷的組織，以加強藥物療效，同時 降低藥 物用量，減少發(fā)生藥物毒性的可能。 ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預示 著可 能患AD，且預后很差。 則有 60的病人病情出現(xiàn)惡化，但是到目前 為止其 具體機制尚不清楚。 動脈硬化形成的速度很快的病人，對普 伐他汀 的治療也很敏感。 B1B2基因表型可能只是病人對該藥物反 應的 一種中間類型。 楚的相關基因進行研究。 第三，對整個基因組范圍內相關基因 的關 系進行研究。 第四，在臨床上，針對易感人群進行 疾病防 治，針對不同藥物反應的患者進行個性化 治療。

7、 所治療疾病的病理生理學為根據(jù)。因此， 該方 法的成功建立在上述假設的真實性上，且 不能 鑒定那些根據(jù)藥物作用或疾病生物學難以 預測 的新基因。 , 時豐 度1%的等位基因也會被錯誤的標為SNP， 但這 些偶發(fā)的改變應稱為“稀有突變”。 因型測定。該手段的一個重要優(yōu)勢，即并 非建 立在藥物作用機制的推測上，因此可以幫 助發(fā) 現(xiàn)那些與藥物反應相關的全新基因。 濃度與藥效相統(tǒng)一的藥物是可行的；但 對于 血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達到 個體 化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。 是否發(fā)生了變異？是什么水平的變異？ 藥物 作用位點的變異可能發(fā)生在基因水平， 也可 能發(fā)生在轉錄、翻譯等水平，基因水平

8、的變 異相對比較容易鑒定。 的。 物基因組學的原理為特定人群設計最為有 效的 藥物，不僅提高了療效，縮短了病程，而 且減 少了毒副反應和治療成本，真正達到了 “價廉物 美”的要求。 疾病時， 只要把“基因身份證”插入電腦，同時輸入 疾病和檢 查的相關信息，電腦就會提示你該選擇什么 藥物、 什么劑型、最佳劑量和注意事項，既快捷又 準確。 4.影響新化學實體的作用。 5.減少參試人群數(shù)量。 是多 基因病）機理的基礎研究。其研究成果可 以為 制藥工業(yè)提供新的藥物作用靶點。 品已經(jīng)引起有關部門和企業(yè)的高度重視。 的話，其成功率就會高得多。 簽，表明對某類人群有效，那那么應用基 因芯片 技術對特定人群的

9、前期基因診斷，可能有 助于新 藥的開發(fā)。 分攤產(chǎn)生重大影響。通過基因檢測鑒定一 種特 殊產(chǎn)品對某類病人將是安全而有效的，可 能為 該產(chǎn)品在市場上提供競爭優(yōu)勢。 藥物代謝的影響。 能事 先知道他們可能對藥物反應的話，如代謝 酶的 基因型，試驗的時間表就可以大大縮短。 義， 可以用更少的病例數(shù)達到所需的統(tǒng)計學意 義， 這樣可以大大節(jié)約時間和費用。 28個該領域的合作項目中已有20個將它用 于藥 物開發(fā)，其中大部分是在臨床開發(fā)后期。 酸、 肽核酸和多氨基化合物。1998年和預測 2005年 在此領域的產(chǎn)品和服務市場，見下表。 癌癥2.4 41.30 其他24.8 419.0 合計47.0 795.0

10、 方式固定于某種固相載體（如含硅玻片 或硅 芯片）表面，形成致密、有序的DNA分子 點陣。 法，純化DNA或RNA待測樣品，并用熒光 分子 予以標記。 光掃描儀，將采集的信號傳遞至計算機 系統(tǒng)進 行分析，從而鑒定樣品中的基因成分。 模式看似簡單，但臨床上遠非如此，同樣 的藥 物劑量對病人甲有效可能對病人乙不起作 用， 而對病人丙可能有副作用。 如腫瘤、 自身免疫病和帕金森氏病的易感性有關。 利用 基因芯片技術可對患者先進行基因診斷， 再有 針對性的開處方，就可對病人實施個體 化治療。 因組學 標記，但藥物的遺傳影響是全方位的、多時 空的整 體性表現(xiàn)，因此常規(guī)的分析方法是無能為力 的，它 需要效率極高且能平行檢測的方法，而這正 是基因 芯片技術優(yōu)勢所在。 （如藥 物作用目標，藥物代謝及