第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥

1、 抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥和抗驚厥藥 第十六章第十六章 +驚厥是指全身驚厥是指全身 或局部成群骨骼或局部成群骨骼 肌非自主的抽動肌非自主的抽動 或強烈收縮，?；驈娏沂湛s，常 可引起關(guān)節(jié)運動，可引起關(guān)節(jié)運動， 收縮表現(xiàn)為收縮表現(xiàn)為 ， 發(fā)生發(fā)生， 可能是由于運動可能是由于運動 神經(jīng)元的異常放神經(jīng)元的異常放 電所致電所致 +癲癇是由多種病因引起癲癇是由多種病因引起 的慢性腦部疾患。是一組的慢性腦部疾患。是一組 疾病和綜合癥，以腦部神疾病和綜合癥，以腦部神 經(jīng)系統(tǒng)反復突然過度放電經(jīng)系統(tǒng)反復突然過度放電 所致的間歇性中樞神經(jīng)系所致的間歇性中樞神經(jīng)系 統(tǒng)功能失調(diào)為特征，是一統(tǒng)功能失調(diào)為特征，是一 種種

2、，并反復發(fā)，并反復發(fā) 作的作的 。具有發(fā)。具有發(fā) 作性、反復性和自然緩解作性、反復性和自然緩解 性等特征性等特征 第一節(jié)第一節(jié) 抗癲癇藥抗癲癇藥 “羊角瘋羊角瘋”、“羊癲羊癲 瘋瘋”、“豬頭瘋豬頭瘋”、 “迷痰瘋迷痰瘋”、“羊癲羊癲 瘋瘋” 一、概一、概 述述 癲癇是一類慢性、反復性、突然性發(fā)作的大腦局部神癲癇是一類慢性、反復性、突然性發(fā)作的大腦局部神 經(jīng)細胞異常興奮所致機能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元的經(jīng)細胞異常興奮所致機能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元的 突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴散。臨床表現(xiàn)為運突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴散。臨床表現(xiàn)為運 動、感覺，意識和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀動、感覺，意識和植

3、物神經(jīng)功能紊亂的癥狀 正常腦細胞正常腦細胞 異常高頻放電異常高頻放電 病灶病灶 癲癇的分類癲癇的分類 大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波 小發(fā)作：小發(fā)作：3Hz/S高幅左右對稱高幅左右對稱 同步化棘波同步化棘波 2有關(guān)癲癇本質(zhì)的研究有關(guān)癲癇本質(zhì)的研究 病因病因 原發(fā)性癲癇原發(fā)性癲癇 繼發(fā)性癲癇繼發(fā)性癲癇 感染感染 腫瘤腫瘤 腦損傷腦損傷-瘢痕瘢痕 遺傳遺傳 癲癇病灶高頻和同步放電的癲癇病灶高頻和同步放電的 起因至今卻沒有令人滿意的解釋。起因至今卻沒有令人滿意的解釋。 局部的生化變化、缺血、脆弱的局部的生化變化、缺血、脆弱的 細胞抑制系統(tǒng)的消失均是可能的細胞抑制系統(tǒng)的消失均是可能的

4、 機制。機制。 現(xiàn)在認為：中樞遞質(zhì)現(xiàn)在認為：中樞遞質(zhì)Glu 與與 GABA 也與癲癇放電也與癲癇放電 有關(guān)。有關(guān)。 Glu與與GABA很可能是作用于同一很可能是作用于同一 受體的一對內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)，共同受體的一對內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)，共同 控制機體精神運動等活動，覺醒時控制機體精神運動等活動，覺醒時 Glu ，GABA ；睡眠時則相反。；睡眠時則相反。 腦室內(nèi)注射腦室內(nèi)注射Glu可致驚厥，而癲癇可致驚厥，而癲癇 病人皮層病人皮層GABA ，所以，所以Glu與與 GABA可能參與了癲癇放電的調(diào)節(jié)，可能參與了癲癇放電的調(diào)節(jié)， 并與藥物作用機制有關(guān)。并與藥物作用機制有關(guān)。 3、抗癲癇藥作用機制、抗癲癇藥作

5、用機制 增加腦內(nèi)增加腦內(nèi)-GABA能的遞質(zhì)系統(tǒng)能的遞質(zhì)系統(tǒng) 阻斷鈉通道阻斷鈉通道 抑制鈣通道抑制鈣通道 藥物作用藥物作用 抑制放電抑制放電 穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的）穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的） 抗癲癇藥（抗癲癇藥（antiepileptic drugs）發(fā)展較慢，自）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯年發(fā)現(xiàn)苯 巴比妥后，直到巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng) 用至今。用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多余年，又合成了很多 新的藥物，仍停留在對癥治療水平。新的藥物，仍停留在對癥治療水平。 苯妥英鈉

6、苯妥英鈉 (Phenytoin sodium) 作用與用途作用與用途 苯苯 ()神經(jīng)末梢對神經(jīng)末梢對GABA攝取攝取 妥妥 ()GABA受體，使增生受體，使增生 GABA作用增強作用增強 英英 ()Na+ Na+內(nèi)流減少內(nèi)流減少 鈉鈉 ()Ca2+ Ca2+內(nèi)流減少內(nèi)流減少 膜穩(wěn)定作用膜穩(wěn)定作用 ()K+ K+外流減少外流減少 延長延長APD與與ERP ()異常高頻放電和擴散異常高頻放電和擴散 神經(jīng)無興奮下降神經(jīng)無興奮下降 抗癲癇抗癲癇 ()心肌興奮性降低心肌興奮性降低 抗外周神經(jīng)痛抗外周神經(jīng)痛 抗心律失?？剐穆墒С?抗癲癇作用特點：抗癲癇作用特點： B選擇性好，不引起廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；

7、選擇性好，不引起廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制； B無催眠作用無催眠作用 B不影響病人的精神活動不影響病人的精神活動 B不影響小兒的智力發(fā)育不影響小兒的智力發(fā)育 應(yīng)用：應(yīng)用： B大發(fā)作：首選大發(fā)作：首選 B神經(jīng)運動性發(fā)作：首選神經(jīng)運動性發(fā)作：首選 B單純性局限性發(fā)作：首選單純性局限性發(fā)作：首選 B小發(fā)作：無效，甚至可誘發(fā)或加重病情小發(fā)作：無效，甚至可誘發(fā)或加重病情 靜脈注射可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。但靜脈注射可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。但 應(yīng)注意：即使采用靜脈注射，起效應(yīng)注意：即使采用靜脈注射，起效 也很慢。注射速度要慢，以免引起也很慢。注射速度要慢，以免引起 急性心臟毒性，而致心跳驟停急性心臟毒性，而致心跳驟停。

8、 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1.口服吸收慢而不規(guī)則，達峰時間可口服吸收慢而不規(guī)則，達峰時間可 早于早于3h，也可晚于，也可晚于12h，個體差異明，個體差異明 顯顯 消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系：消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系： 10ug/ml-一級動力學，一級動力學，t1/2624h 10ug/ml-零級動力學，零級動力學，t1/220 60 h 2.不宜肌注，癲癇持續(xù)狀態(tài)時可靜脈不宜肌注，癲癇持續(xù)狀態(tài)時可靜脈 注射注射 3.最好在最好在下下 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ，一般血藥濃度，一般血藥濃度10 g/ml 時能有效地控制大發(fā)作，但在時能有效地控制大發(fā)作，但在20 g/ml 時即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)時即可出現(xiàn)毒性

9、反應(yīng) 1.1.急性毒性反應(yīng)急性毒性反應(yīng) 刺激性強刺激性強: : 口服惡心、嘔吐、上腹部口服惡心、嘔吐、上腹部 疼痛、食欲減退、靜脈給藥致靜脈炎疼痛、食欲減退、靜脈給藥致靜脈炎 神經(jīng)系統(tǒng)中毒：神經(jīng)系統(tǒng)中毒：小腦功能失調(diào)癥如眼小腦功能失調(diào)癥如眼 球震顫、運動障礙、共濟失調(diào)及復視、嚴重球震顫、運動障礙、共濟失調(diào)及復視、嚴重 昏迷或精神錯亂昏迷或精神錯亂 （10ug/ml 有效控制）有效控制） 20ug/ml 眩暈、復視、共濟失調(diào)眩暈、復視、共濟失調(diào) 40ug/ml 精神錯亂精神錯亂 50ug/ml 昏睡、昏迷昏睡、昏迷 2 2、過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng) 粒細胞減少粒細胞減少 血小板下降血小板下降 皮疹皮疹

10、 藥熱瘙癢藥熱瘙癢 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 (1)(1)牙齦增生：影響美觀牙齦增生：影響美觀 3 3、慢性中毒反應(yīng)、慢性中毒反應(yīng) (2)(2)骨骼系統(tǒng)反應(yīng)：小兒佝僂病骨骼系統(tǒng)反應(yīng)：小兒佝僂病 成人軟骨病成人軟骨病 (3)(3)貧血：巨幼細胞貧血貧血：巨幼細胞貧血 抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶 補甲酰四氫葉酸。補甲酰四氫葉酸。 孕婦慎用！孕婦慎用！ 4 4、致畸、致畸 腭裂腭裂 卡馬西平卡馬西平 （Carbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪） 藥理作用藥理作用 1、抗驚厥、抗癲癇、抗驚厥、抗癲癇 阻止阻止Na 通道， 通道， 抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元的放電抑制癲癇灶及其周圍神

11、經(jīng)元的放電 2、抗神經(jīng)性疼痛、抗神經(jīng)性疼痛 3、抗躁狂、抗躁狂-抑郁癥抑郁癥 能增強中樞的去甲能增強中樞的去甲 腎上腺素活性腎上腺素活性 4、抗中樞性尿崩癥、抗中樞性尿崩癥 促進促進ADH的分泌或的分泌或 提高效應(yīng)器對提高效應(yīng)器對ADH的敏感性的敏感性 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1、抗癲癇、抗癲癇 2、三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛 大發(fā)作和局限性發(fā)作大發(fā)作和局限性發(fā)作首選首選 復合性局限性發(fā)作復合性局限性發(fā)作有效有效 小發(fā)作小發(fā)作有效有效 療效優(yōu)于苯妥英鈉療效優(yōu)于苯妥英鈉 3、中樞性尿崩癥、中樞性尿崩癥 4、躁狂、躁狂-抑郁癥及酒精癖的戒斷綜抑郁癥及酒精癖的戒斷綜 合癥合癥 不良反應(yīng)

12、不良反應(yīng) 1、常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視力模、常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視力模 糊，復視，眼球震顫。糊，復視，眼球震顫。 2、水鈉潴留、水鈉潴留 3、少見的變態(tài)反應(yīng)：中毒性表皮壞、少見的變態(tài)反應(yīng)：中毒性表皮壞 死溶解癥、皮疹、麻疹等。死溶解癥、皮疹、麻疹等。 用藥早期可見頭昏、眩暈、惡心、嘔用藥早期可見頭昏、眩暈、惡心、嘔 吐和共濟失調(diào)；一周左右消退吐和共濟失調(diào)；一周左右消退 嚴重：骨髓抑制、肝損害嚴重：骨髓抑制、肝損害 苯巴比妥苯巴比妥 藥理作用藥理作用 2、高濃度阻斷鈉和鈣通道、高濃度阻斷鈉和鈣通道 1、抑制病灶異常放電，抑制放電擴散、抑制病灶異常放電，抑制放電擴散 4、阻斷突觸前膜對鈣的攝取、

13、阻斷突觸前膜對鈣的攝取 N遞質(zhì)遞質(zhì) 釋放釋放 5、抑制突觸后膜，減少興奮性遞質(zhì)引起、抑制突觸后膜，減少興奮性遞質(zhì)引起 的反應(yīng)的反應(yīng) 3、增強、增強GABA的抑制效應(yīng)的抑制效應(yīng) 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 C各型癲癇都有效，對小發(fā)作效差各型癲癇都有效，對小發(fā)作效差 C持續(xù)狀態(tài)持續(xù)狀態(tài)iv iv （ iviv戊巴比妥鈉）戊巴比妥鈉） C優(yōu)點：優(yōu)點： N缺點：缺點： 起效快、療效好、毒性小、價廉起效快、療效好、毒性小、價廉 中樞抑制作用明顯，不作為首選中樞抑制作用明顯，不作為首選 撲米酮撲米酮 C除小發(fā)作以外的所有各型癲癇除小發(fā)作以外的所有各型癲癇 C對局限性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)對局限性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)

14、于苯巴比妥，但療效不及卡馬西于苯巴比妥，但療效不及卡馬西 平和苯妥英鈉，僅用于其它藥物平和苯妥英鈉，僅用于其它藥物 無效的患者無效的患者 C不良反應(yīng)與苯巴比妥相同不良反應(yīng)與苯巴比妥相同 C抗癲癇作用與阻斷抗癲癇作用與阻斷Ca2+通道有關(guān)通道有關(guān) 乙琥胺乙琥胺 C只對失神性小發(fā)作有效，為首選藥，只對失神性小發(fā)作有效，為首選藥， 對其它類型的癲癇無效對其它類型的癲癇無效 C副作用較少，表現(xiàn)為眩暈、再障、副作用較少，表現(xiàn)為眩暈、再障、 嗜睡、胃腸道反應(yīng)、粒細胞減少嗜睡、胃腸道反應(yīng)、粒細胞減少 丙戊酸鈉丙戊酸鈉 1）增加腦內(nèi)）增加腦內(nèi)GABA的含量（抑的含量（抑 制制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性，提高轉(zhuǎn)氨酶的

15、活性，提高 谷氨酸脫羧酶活性）谷氨酸脫羧酶活性） 藥理作用藥理作用 2）抑制）抑制Na 通道的活性 通道的活性 3）抑制）抑制Ca2+通道的活性通道的活性 C廣譜抗癲癇藥，對各種癲癇均有廣譜抗癲癇藥，對各種癲癇均有 不同程度的療效，對大發(fā)作的療效不同程度的療效，對大發(fā)作的療效 不如苯巴比妥和苯妥因鈉；對小發(fā)不如苯巴比妥和苯妥因鈉；對小發(fā) 作的療效優(yōu)于乙琥胺；對精神運動作的療效優(yōu)于乙琥胺；對精神運動 性發(fā)作的效力與卡馬西平相似性發(fā)作的效力與卡馬西平相似 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) N40%用藥患者有無癥狀性肝功異常，用藥患者有無癥狀性肝功異常， 12歲以下兒童易發(fā)致死性肝損害，歲以下兒童

16、易發(fā)致死性肝損害，10 歲以上耐受較好歲以上耐受較好 苯二氮卓類苯二氮卓類 C 地西泮：控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選地西泮：控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選 藥之一。靜脈注射見效快，安全。宜緩藥之一。靜脈注射見效快，安全。宜緩 慢注射慢注射 C硝西泮：對肌陣攣性癲癇，不典型小硝西泮：對肌陣攣性癲癇，不典型小 發(fā)作和嬰兒痙攣有較好的療效發(fā)作和嬰兒痙攣有較好的療效 C氯硝西泮：對各型癲癇均有效，尤以氯硝西泮：對各型癲癇均有效，尤以 對失神性小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作和不典對失神性小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作和不典 型小發(fā)作為佳型小發(fā)作為佳 拉莫三嗪拉莫三嗪 C抑制電壓依賴性鈉離子通道，防抑制電壓依賴性鈉離子通道，防 止異常放電

17、止異常放電 藥理作用藥理作用 C穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性遞質(zhì)穩(wěn)定突觸前膜，阻止興奮性遞質(zhì) 釋放釋放 C抑制電壓門控性鈣通道抑制電壓門控性鈣通道 C廣譜的抗癲癇藥：廣譜的抗癲癇藥： 與其他藥聯(lián)用用于難治癲癇與其他藥聯(lián)用用于難治癲癇 兒童癲癇的一線治療藥物兒童癲癇的一線治療藥物 較少，主要有皮疹，發(fā)生率較高，個較少，主要有皮疹，發(fā)生率較高，個 別患者出現(xiàn)嚴重的、致命危險的皮疹別患者出現(xiàn)嚴重的、致命危險的皮疹 即重型多形紅斑和中毒性上皮壞死即重型多形紅斑和中毒性上皮壞死 臨床作用臨床作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 托吡酯托吡酯 C阻斷鈉離子通道阻斷鈉離子通道 C增加增加氨基丁酸氨基丁酸A受體的活性受體的活性

18、 C阻斷阻斷AMPA亞型受體抑制谷氨酸介導亞型受體抑制谷氨酸介導 的興奮作用的興奮作用 藥理作用藥理作用 C多種類型癲癇，如成人及兒童的部多種類型癲癇，如成人及兒童的部 分性和全身性發(fā)作。難治性癲癇的輔分性和全身性發(fā)作。難治性癲癇的輔 助用藥。助用藥。 N腎結(jié)石腎結(jié)石 臨床作用臨床作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 安全性高安全性高 1. 1.主要主要 根據(jù)癲根據(jù)癲 癇類型癇類型, , 藥物的藥物的 療效和療效和 不良反不良反 應(yīng)來決應(yīng)來決 定定 抗癲癇藥的用藥原則抗癲癇藥的用藥原則 控制癲癇大發(fā)作，苯妥英鈉首選藥控制癲癇大發(fā)作，苯妥英鈉首選藥 消除局限性發(fā)作，卡馬西平是主藥消除局限性發(fā)作，卡馬西平是主藥 小發(fā)作選乙琥胺，持續(xù)狀態(tài)推安定小發(fā)作選乙琥胺，持續(xù)狀態(tài)推安定 2.2.抗癲癇藥有效劑量個體差異大抗癲癇藥有效劑量個體差異大, ,故劑量故劑量 應(yīng)個體化，從最小治療量給藥，逐漸調(diào)整應(yīng)個體化，從最小治療量給藥，逐漸調(diào)整 劑量至控制發(fā)作為限。劑量至控制發(fā)作為限。 3.3.開始需單獨用藥，無效時考慮聯(lián)合用藥，開始需單獨用藥，無效時考慮聯(lián)合用藥，