系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷和治療及其進展

1、 概念概念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，sle）是血清中出現(xiàn)以抗核抗 體為代表的多種自身抗體介導的，以免疫性炎 癥為突出表現(xiàn)的，累及多系統(tǒng)的彌漫性結締組 織病。 診斷和治療思路診斷和治療思路： 1、 可疑表現(xiàn) 2、 明確診斷 3、 評估sle疾病嚴重程度和活動性 4、 擬訂sle常規(guī)治療方案 5、 處理難控制的病例 6、 搶救sle危重癥 7、 處理或防治藥物副作用 8、 處理sle患者面對的特殊情況，如妊娠、手 術等 病因及發(fā)病機理病因及發(fā)病機理 臨床特征臨床特征 診斷要點診斷要點 治療治療 妊娠妊娠 病因及發(fā)病機理病因及發(fā)病機理 slesle的

2、病因及發(fā)病機理不清楚。多年來的的病因及發(fā)病機理不清楚。多年來的 大量研究提示大量研究提示slesle的發(fā)病可能與遺傳、免疫紊的發(fā)病可能與遺傳、免疫紊 亂、內分泌異常及環(huán)境因素有關。亂、內分泌異常及環(huán)境因素有關。 臨床特征臨床特征 ( (一一) )發(fā)病率發(fā)病率 sle好發(fā)于生育年齡女性，多見于15-45 歲年齡段，女男比例為 7-91。sle的流 行病學在美國多地區(qū)的調查報告，其患病率 為14.6122/10萬人，我國大系列的一次性調 查在上海紡織女工中進行，其患病率為70/10 萬人，婦女中則高達115/10萬人。 ( (二二) )臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 復雜多樣。 sle的自然病程多表現(xiàn)為病情 的

3、加重與緩解交替。多數(shù)呈隱匿起病，開始僅 累及12個系統(tǒng)，表現(xiàn)輕度的關節(jié)炎、皮疹、 隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者 長期穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者 可由輕型突然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型 逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)炎癥性損害，也有一些患者發(fā) 病時就累及多個系統(tǒng)，甚至表現(xiàn)為狼瘡危象。 各種臨床表現(xiàn)的發(fā)生率見表1。 (三三) )實驗室檢查實驗室檢查 檢查有無免疫功能異常，自身抗體陽性，炎癥指 標改變及相關臟器功能障礙等對診斷slesle十分重要。 1、血、尿常規(guī)； 2、補體、血沉、c-反應蛋白、蛋白電泳； 3、肝、腎功能檢查，24小時尿蛋白定量及肌苷 清除率測定，腎穿刺活檢，心電圖及超聲波

4、檢查，胸 部x線攝片，肺功能測定，頭顱ct或mri，骨髓穿刺涂 片； 4、抗核抗體及各種自身抗體，其中抗ds-dna及 抗sm抗體是sle的特異性抗體。 診斷要點診斷要點 （一）懷疑條件懷疑條件 （二）確診標準確診標準 （三）評估評估slesle病情活動性和輕重程度病情活動性和輕重程度 （四）預后（四）預后 診斷要點診斷要點 （一）高度懷疑高度懷疑： 有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)（具備上述兩個以上系統(tǒng)的癥 狀）和有自身免疫的證據(jù)者：如原因不明的反復發(fā)熱， 抗炎退熱治療往往無效；多發(fā)和反復發(fā)作的關節(jié)痛和 關節(jié)炎，往往持續(xù)多年而不產生畸形；持續(xù)性或反復 發(fā)作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗癆治療不能治愈 的肺炎；

5、不能用其他原因解釋的皮疹，網狀青紫，雷 諾氏現(xiàn)象；腎臟疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿；血小 板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復 自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發(fā)作等。應警惕 狼瘡可能。 （二）確診標準確診標準： 1、目前普遍采用美國風濕病學會1997年修訂的slesle分 類標準。 作為診斷標準的slesle分類標準的11項中，符合4項或 4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后， 可診斷slesle。見表。 表：1997年美國風濕病協(xié)會修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準 2、2009系統(tǒng)性狼瘡國際臨床合作組（slicc）修改的acr 系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準 臨床標準 1.急性或亞急

6、性皮膚狼瘡 2.慢性皮膚狼瘡 3.口腔/鼻潰瘍 4.不留瘢痕的脫發(fā) 5.炎癥性滑膜炎，內科醫(yī)生觀察到的兩個或兩個以上關 節(jié)腫脹或伴晨僵的關節(jié)觸痛 6.漿膜炎 7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至 少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型 8.神經系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經炎，脊 髓炎，外周或顱神經病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài) 9.溶血性貧血 10.白細胞減少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴細胞減 少（至少一次 1000/mm3） 11.至少一次血小板減少(30mm/h） 低補體血癥 血 細胞減少（4109/l） 低白蛋白血癥（5rbc/hp，除外結石、感染和

7、其它原因 4, 蛋白尿：0.5g/24h,新出現(xiàn)或近期 4, 膿尿：5wbc/hp，除外感染 2, 脫發(fā)：新出現(xiàn)或復發(fā)的異常斑片狀或彌散性脫發(fā) 2, 新出現(xiàn)皮疹：新出現(xiàn)或復發(fā)的炎癥性皮疹 2, 粘膜潰瘍：新出現(xiàn)或復發(fā)的口腔或鼻粘膜潰瘍 2, 胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚 1, 發(fā)熱：體溫大于或等于38，排除感染原因 1, 血小板減少：小于100 x109/l 1, 白細胞減少：小于3.0 x109/l，排除藥物原因 附： sledai積分對sle病情的判斷：0-4分 基本無活動, 5-9分 輕度活動, 10-14分 中度活動 , =15 重度活動。 2 2、slesle病情

8、輕重程度的評估病情輕重程度的評估 輕型、重型、狼瘡危象 （1）輕型sle為：sle診斷明確或高度懷疑， 臨床病情穩(wěn)定， sle可累及的靶器官（包括腎臟 、血液系統(tǒng)、肺臟、心臟、消化系統(tǒng)、中樞神經 系統(tǒng)、皮膚、關節(jié)）功能正?；蚍€(wěn)定，呈非致命 性，無明顯sle治療藥物的毒副反應。 （2）重型sle包括：心臟：冠狀動脈血管受累 ，心內膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓；肺 臟：肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎縮， 肺間質纖維化；消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰 腺炎；血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細胞減少 (wbc1,000/mm3 )，血小板減少(50,000/mm3 ) ， 血栓性血小板減少性紫癜

9、，動靜脈血栓形成；腎臟 ：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病 綜合征；神經系統(tǒng)：抽搐，急性意識障礙，昏迷， 腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經炎/多神經炎，精神 性發(fā)作，脫髓鞘綜合征；其他：包括皮膚血管炎， 彌漫性嚴重的皮損、潰瘍、大皰，肌炎，非感染性高 熱有衰竭表現(xiàn)等。 （3）狼瘡危象是指急性的危及生命的重癥 sle：包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神 經系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少 性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重 的狼瘡性肺炎、嚴重的狼瘡性肝炎、嚴重的血 管炎等。 （四）預后（四）預后 生存期生存期 生存率（生存率（%） 1 97 5 95 10 90 急性型起病急

10、重，多種臟器受累，發(fā)展迅速，預后差； 亞急性型起病緩慢，雖也有多種臟器受損，但病程反復 迂延，時輕時重，及慢性型起病隱襲，病變多只局限于 皮膚，內臟累及小，進程緩慢，預后良好。只要早期診 斷，控制了初發(fā)急性期,遠期預后較好。在多數(shù)發(fā)達國家 的10年存活率已達95%。 slesle死亡的原因：腎功能衰竭，嚴重的腦塤害、心衰， 以及各種嚴重感染和混合感染。死亡病例中，與slesle本身 有關的約50，尤以各種醫(yī)源性疾病如肺炎、敗血癥、 上消化道出血、胃腸道穿孔是死亡的重要原因。故對sle 應積極治療，但不能過度，以免加重病情及造成死亡。 絕經期以后復發(fā)少見。 治治 療療 （一）一般治療 （二）分型

11、治療 （三）（三）特殊治療 （四）起居飲食起居飲食 （五）妊娠生育（五）妊娠生育 治療可從以下考慮： 去除誘因，包括避免 日曬，停用可疑藥物及預防感染等； 糾正免疫 異常，如使用各種免疫抑制劑，血漿置換等； 抑制過敏反應及炎癥，可使用非甾體抗炎藥，糖皮 質激素； 對臟器功能的代償療法，對腎功能衰 竭者進行血液透析，循環(huán)功能障礙則給予前列腺素 等。 治療基本原則（見表4），治療方法（見表5）。 （一）一般治療一）一般治療 （1）宣教：正確認識疾病，消除恐懼心理 ，明白規(guī)律用藥的意義，強調長期隨訪的必要 性。避免過多的紫外光暴露，使用防紫外線用 品，避免過度疲勞，自我認識疾病活動的征象 ，配合治療

12、、遵從醫(yī)囑，定期隨診。 （2）對癥治療和去除各種影響疾病預后的 因素，如注意控制高血壓，防治各種感染。 （二）分型治療：二）分型治療： （1）輕型輕型slesle的治療的治療：雖有狼瘡活動，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)光 過敏、皮疹、關節(jié)炎或輕度漿膜炎，而無明顯內臟損害者。 非甾類抗炎藥（nsaids）可用于控制關節(jié)腫痛。服用時應 注意消化性潰瘍、出血、腎、肝功能等方面的不良反應。選擇性抑 制cox-2的nsaids會減少這方面的不良反應。 抗瘧藥可控制皮疹和減輕光敏感，常用量氯喹0.25/d，或 羥氯喹0.4mg/d。主要不良反應是眼底病變，用藥超過6個月者，可 停藥一個月，有視力明顯下降者，應檢查眼

13、底，明確原因。另外有 心臟病史者，特別是心動過緩或有傳導阻滯者禁用抗瘧藥 短期局部應用類固醇軟膏治療皮疹，但臉部應盡量避免使 用強效激素類外用藥，療程一般不宜超過兩周。 小劑量激素，（如潑尼松10mg/d）可減輕癥狀。 權衡利弊必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免 疫抑制劑。應注意輕型sle可因過敏、感染、妊娠生育、環(huán)境變化 等因素而加重，甚至進入狼瘡危象。 （2）重型重型slesle的治療的治療：分誘導緩解和鞏固治療兩個階段 糖皮質激素糖皮質激素：一般地，重型sle的標準劑量是潑尼松1 mg/kg， 每日1次，病情穩(wěn)定后2周或療程8周內，開始以每12周減10%的速 度緩慢減量，減至每日

14、潑尼松0.5 mg/kg后，減藥速度可按病情適 當調慢；如果病情允許，維持治療的激素劑量盡量小于潑尼松10 mg/d。在減藥過程中，如果病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變或 酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯(lián)合治療，可選用免疫抑制劑如環(huán) 磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤等的其中之一。在有重要臟器累及的 s l e ， 乃 至 出 現(xiàn) 狼 瘡 危 象 的 情 況 下 ， 可 以 使 用 較 大 劑 量 （2mg/kg/d）甚至使用甲基潑尼松龍（mp）沖擊治療，mp可用至 5001000mg，每天1次，加入5%葡萄糖250ml，緩慢靜脈滴注12小 時，連續(xù)3-5天為1療程，療程間隔期5-30天，間隔期和沖擊后

15、需每 日口服潑尼松0.5-1mg/kg，療程和間隔期長短按病情因人而宜。 激素的副作用：有感染、高血壓、高血糖、高血 脂、低鉀血癥、骨質疏松、無菌性骨壞死、白內障、 體重增加、水鈉潴留等。應記錄血壓、血糖、血鉀、 血脂、骨密度, 胸片等作為評估基線，并定期隨訪。 大劑量mp沖擊療法常見副作用包括：臉紅、失眠、 頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高；嚴重副 作用包括：感染、上消化道大出血、水鈉潴留、誘 發(fā)高血壓危象、誘發(fā)癲癇大發(fā)作、精神癥狀、心律 失常等，故應緩慢靜脈滴注60分鐘以上，且用藥前 需注意水-電解質和酸堿平衡。 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺沖擊療法：0.751.0g/m2 體表面積，加

16、入生理鹽水200ml中靜脈滴注， 1次 /34周。多數(shù)患者612個月后病情可緩解而進入鞏 固治療階段，約1次/3個月維持數(shù)年。治療中應注意 避免導致白細胞過低，一般要求白細胞不小于 3.0109 /l。環(huán)磷酰胺沖擊治療的副作用主要包括： 骨髓抑制、繼發(fā)感染，性腺抑制（尤其是女性的卵巢 功能衰竭）、胃腸道反應、脫發(fā)、肝功能損害，少見 遠期致癌作用（主要是淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤）、出 血性膀胱炎、膀胱纖維化。 硫唑嘌呤：療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法， 用法：12.5mg/kg/ d，常用量50100mg/d， 分12次口服。副作用包括：骨髓抑制、胃腸 道反應、肝功能損害等，少數(shù)對硫唑嘌呤極敏 感者用藥短

17、期就可出現(xiàn)嚴重脫發(fā)和造血危象， 嚴重粒細胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象 多在23周內恢復正常，重者則需按粒細胞缺 乏或急性再障處理。 甲氨蝶呤：療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療 法，但長期用藥耐受性較佳。劑量1015mg， 每周1次。主要用于關節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和 皮膚損害為主的sle。主要副作用有胃腸道反 應、口腔粘膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制， 偶見甲氨蝶呤導致肺炎和肺纖維化。 環(huán)孢素環(huán)孢素a a：環(huán)孢素對狼瘡性腎炎（特別 是v型ln）有效，總體療效不如環(huán)磷酰胺沖擊 療法，可用環(huán)孢素每日劑量35mg/kg，分兩 次口服。用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、 高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應測血藥濃 度

18、，若血肌酐較用藥前升高30%，需要減藥或 停藥。價格昂貴、毒副作用較大、停藥后病情 易反跳。 霉酚酸酯霉酚酸酯( (驍悉驍悉) )：為次黃嘌呤單核苷酸 脫氫酶的抑制劑，可抑制嘌呤從頭合成途徑， 從而抑制淋巴細胞活化。霉酚酸酯治療狼瘡性 腎炎有效，能夠有效控制iv型ln活動，無肝和 骨髓毒性作用 。每日劑量1030mg/kg體重， 分2次口服。 （3）狼瘡危象的治療狼瘡危象的治療：治療目的在于挽救生命、保護受累 臟器、防止后遺癥。 急進性腎小球腎炎急進性腎小球腎炎：表現(xiàn)為急性進行性少尿，浮腫， 蛋白尿/血尿，低蛋白血癥，貧血，腎功能進行性下降，血壓 增高，高血鉀，代謝性酸中毒等。b超腎臟體積常增

19、大，腎臟 病理往往呈新月體腎炎，多符合who的ln的型。治療包括糾 正水電解質酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥，防治感染，糾正高 血壓，心衰等合并癥，保護重要臟器，必要時需要透析支持 治療。在評估sle活動性和全身情況和有無治療反指征的同時 ，應抓緊時機腎穿，判斷病理類型和急慢性指標，制定治療 方案。對明顯活動、非腎臟纖維化/硬化等不可逆病變?yōu)橹鞯?患者，應積極使用激素 （潑尼松2 mg/kg/d)，并可使用大 劑量mp沖擊療法，亦可加用cyc 0.4-0.8 q2w沖擊治療。 神經精神狼瘡神經精神狼瘡：必須除外化膿性腦膜炎、結核 性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎等中樞 神經系統(tǒng)感染。彌漫性神

20、經精神狼瘡在控制sle的基 礎藥物上強調對癥治療，包括抗精神病藥物（與精神 科醫(yī)生配合），癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)時需積極 抗癲癇治療，注意加強護理。抗心磷脂抗體(acl)相 關神經精神狼瘡，應加用抗凝、抗血小板聚集藥物。 有全身血管炎表現(xiàn)的明顯活動證據(jù)，應用大劑量甲基 潑尼松龍沖擊治療。中樞狼瘡包括橫貫性脊髓炎在內， 可試用地塞米松10mg加甲氨蝶呤10mg鞘內注射鞘內注射1/wk治 療，共23次。 重癥血小板減少性紫癜重癥血小板減少性紫癜：血小板2萬/mm3，有 自發(fā)出血傾向，常規(guī)激素治療無效（1mg/kg/d），應 加大激素用量用至2mg/kg/d以上。還可靜滴長春新堿 （vcr）1mg

21、, qwk3-6次、大劑量人體免疫球蛋白 （ivig）0.4g/kg/d 5次/療程。無骨髓增生低下的 重癥血小板減少性紫癜還可試用其他免疫抑制劑，如 cyc，環(huán)孢素a等。其他藥物包括達那唑、三苯氧胺、 維生素c等，內科保守治療無效，可考慮脾切除。 彌漫性出血性肺泡炎和急性重癥肺間質病變彌漫性出血性肺泡炎和急性重癥肺間質病變： 本病極易合并感染，常同時有大量蛋白尿，預后很差。 治療訖無良策。結合sle病情系統(tǒng)評估、影像學、血 氣分析、纖支鏡等手段，以早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷。治 療方面包括氧療、必要時機械通氣，控制感染和支持 治療?？稍囉么髣┝縨p沖擊治療，大劑量免疫球蛋白， 血漿置換等。 嚴重的腸

22、系膜血管炎嚴重的腸系膜血管炎：潑尼松 2mg/kg/d以上的劑量方能控制病情。應注意水、 電解質酸堿平衡，加強腸外營養(yǎng)支持，防治合 并感染，避免不必要的手術、探查。一旦并發(fā) 腸壞死、穿孔、中毒性腸麻痹，應及時手術治 療。 （三）特殊治療（三）特殊治療 1 1、靜脈注射大劑量免疫球蛋白靜脈注射大劑量免疫球蛋白：常用量為每日300400mg/kg， 連用五天，以后每月一次維持治療。主要禁忌癥為iga缺乏癥。不 良反應常發(fā)生在用藥過程中或用藥后很短時間內，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、 肌痛、腹痛和胸痛。 2 2、血漿置換、雙重濾過與免疫吸附法血漿置換、雙重濾過與免疫吸附法：對危害生命的暴 發(fā)型狼瘡、急進性、迅速

23、發(fā)展的腎綜、高度免疫活動者、常規(guī) 治療無效、或對激素免疫抑制劑治療無效或有應用禁忌者可應用。 此療法須同時使用環(huán)磷酰胺沖擊治療，可預防或改善血漿置換后體 內抗體產生反跳。 3 3、腎移植術腎移植術：小部份狼瘡性腎炎患者，除了傳統(tǒng)的透析治療外， 腎臟移植也不失為一個好的方法。sle患者行腎移植，其成功率與 其他原因行腎移植術的患者相仿。 4 4、其它其它：可能用于治療的方法： （1）新的免疫抑制劑新的免疫抑制劑：來氟米特、沙利度胺。 （2）抗凝治療抗凝治療：包括肝素和低分子肝素、蛇 毒ncrod、血栓素拮抗劑等。 （3）性激素治療性激素治療：達那唑。 （4）造血干細胞移植：造血干細胞移植：尚在初

24、步研究中。 （5）基因療法基因療法：尚在初步研究中。 （6）生物制劑療法生物制劑療法: :阻斷或降低致病性自身抗體 的產主與形成：(1)針對t淋巴細胞膜表面分化抗原的 單克隆抗體(2)致病性自身抗原表位疫苗(3)抗cd40l （cd154）單克隆抗體、ctla-4融合體和抗cd80/86單 克隆抗體（4）抗b淋巴細胞刺激因子（blys）單克隆 抗體；阻止致病性自身抗體與細組織細胞的結合及 其與免疫復合物在靶組織細胞的沉積：ljp394、 dnase、d肽；抑制免疫復合物引起的炎癥反應：抗c5 、抗c5b單克降抗體，可溶性fcr(cd16)及抗cd16抗體 ，某些細胞因子（ifn-r、il-4、

25、il-10、tnf-a、il- 2）。 （7）中藥治療中藥治療：雷公藤、正清風痛寧、火把花根 與潑尼松聯(lián)用對有一定的療效。 （四）起居飲食（四）起居飲食 影響sle病情的因素很多，如感染、日曬、精神緊張、 應激狀態(tài)、妊娠、服用女性激素等都有可能誘發(fā)紅斑狼瘡或 使原有病情重。所以（1）活動階段須臥床休息，積極治療， 病情控制后避免日曬和紫外線的照射，避免過度疲勞，生活 有規(guī)律，保證充足的睡眠；在寒冷季節(jié)應保暖，減少感冒等 感染性疾??；（2）戒煙，低鹽飲食，補充足夠的優(yōu)質蛋白， 如牛奶、豆制品、雞蛋、瘦肉、魚類等富含蛋白質的食物及 補充鈣質，多食富含維生素的蔬菜和水果，不食用或少食： 如無花果、紫云英、油菜、黃泥螺、芹菜、磨菇、香菇等食 物，不宜食用油膩食物，少吃含糖量高的食物；（3）避免使 用青霉胺、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯噠嗪、雌激素等藥 物；（4）穩(wěn)定階段還可以和正常人一樣戀愛、性生活，甚至 結婚、生孩子。 妊娠生育妊娠生育 一般來說，在無重要臟器損害、病情穩(wěn)定一年或一 年以上，細胞毒