2015年非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識

1、2015年非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013年3月89日，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(Chi nese Society of Cli nicalOncology，CSCO聯(lián)合主辦了第十屆“中國肺癌高峰共識會”，最終形成了非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC小分子靶向藥物耐藥處理共識。近兩年新的研究不斷出現(xiàn)，對這一共識有了新的更新共識一：EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM治療前應(yīng)檢測EGFR突變

2、型肺癌的BIM以判斷是否出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。BIM是BCL-2蛋白家族成員，是活性最強的促凋亡蛋白之一。表皮生長因子受體(epidermal growth factorreceptor , EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)通過 BIM 上調(diào)引起帶有 EGFR突變的肺癌細(xì)胞的凋亡 .其中編碼的 BH3( the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3 )被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM基因的2號內(nèi)含子存在缺失多態(tài)性。導(dǎo)致這一人群表達(dá)的是缺乏促凋亡活性的BIM亞型(BH3缺失)，從而引起對EGFR T

3、KI的原發(fā)耐藥或削弱 TKI的臨床療效。上海市肺科醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，12.8%(45/352 )的患者缺乏 BIM的多態(tài)性，并且其對 EGFR的ORR為25% PFS 4.7m，多因素 分析顯示，BIM多態(tài)性的缺失是EGFR突變者預(yù)后差的一個獨立預(yù)后因子 ：2：。韓國的團隊 也報道原發(fā)性耐藥患者中有 19%的患者具有BIM多態(tài)性匚耳。Wu等的研究顯示，樁蛋白介 導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)激酶 ERK活化，可通過 BIM的69位絲氨酸和 Mcl-1的163位蘇氨酸 磷酸化從而調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性，下調(diào)BCL-2的表達(dá)和上升 Mcl-1，從而克服EGFR的耐藥性匚4。共識二：根據(jù)分子標(biāo)志物的個體化管理策略：對EGF

4、R TKI耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制Camidge將EGFR TKI耐藥分為4類，包括：出現(xiàn)耐藥突變，如T790M突變；旁路激活，如c-MET擴增；表型改變，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transformation, EMT ;下游信號通路激活，如BIM的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI的原發(fā)耐藥，通過 MAPK1擴增直接激活下游增殖信號通路產(chǎn)生 EGFR-TKI的獲得性耐藥 匚5：。50%的耐藥機制是 EGFR20號外顯子第790位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M),從而改變了 ATP的親和性，導(dǎo)致

5、EGFR TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研 究支持T790M突變具有選擇性，經(jīng)TKI治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M突變的耐藥克隆得以保留下來產(chǎn)生耐藥。5%20%的EGFR TKI耐藥是由C-Met所引起，C-Met擴增的耐藥機制為C-Met與ErbB3結(jié)合，繞過EGFR激活下游PIK3/AKT介導(dǎo)的信號通路，促 使腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡匚6：。另外K-ras基因突變和BRAF基因突變及細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變、HER-2突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點，可根據(jù)靶點再 進行治療。AZD9291是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑。今年于 NEJ發(fā)表的

6、文章顯示，共253例入組患者中，31例患者參加了劑量爬坡實驗，222例參加了擴展實驗，其中127個可評價療效的 T790M陽性患者中，RR為61% 中位PFS9.6m。該研究提示 AZD9291對EGFR-TKI耐藥的患者(合并敏感性突變和T790M突變)非常有效，F(xiàn)DA授予該藥有突破性進展，可作為一代TKI藥物耐藥后治療策略，估計可有50%以上的EGFR-TKI 耐藥患者受益 。另一種第三代的藥物是rociletinib( CO-1686), 130例入組患者中，T790M陽性的患者 ORR為59% (95%CI 4573)匚可。INC280是一種高選擇性口服小分子Met抑制劑，2014年的

7、ASCO會議顯示入組的41名患者中，有6名出現(xiàn)了局部緩解，其中3名在400mg BID組，5名在入組前接受過EGFRTKI藥物的治療，目前相關(guān)的I/ n期臨床研究均在進行中。Crizotinib的作用靶點有EML4-ALK ROS-1和C-MET。最近吳一龍教授的團隊研究顯示，11例c-MET過表達(dá)的EGFR繼發(fā)性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯(lián)合EGFR-TKI治療，RR率為45.5%, SD率54.4%。提示其過表達(dá)的 c-MET的患者接受Crizotinib聯(lián)合治療是個不錯的策略 匚9：。Caboza ntinib 聯(lián)合厄洛替尼也在進行相似的研究。共識三：區(qū)分患者不同的進展方式予

8、以不同治療方式如出現(xiàn)局部進展，有增大或出現(xiàn)12處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可認(rèn)為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會出現(xiàn)疾病暴發(fā)進展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部 治療，美國Colorado大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或 手術(shù)切除的沒有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進展；顱外w 4個病灶、同時適于體部立體放射或常規(guī)分 害獗射或外科切除的進展匚10：。如出現(xiàn)廣泛進展，則可以根據(jù)IMPRESS研究的結(jié)果，一線耐藥進展后不再給予 TKI，而是單用化療。IMPRESS研究是第一項且唯項隨機、雙盲、安慰劑對照的川期全球多中心臨床試驗，結(jié)果在2014年的ESMO會議發(fā)表，71個中心共入

9、組265例一線吉非替尼治療后進展的 EGFR+的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼 或安慰劑。吉非替尼治療組對比對照組PFS并無顯著改善(HR 0.86 , 95%CI 0.651.13 ,P=0.273 );中位PFS均為5.4個月。OS數(shù)據(jù)暫不成熟(33%患者死亡)，初步結(jié)果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好0S( HR 1.62 , 95%CI 1.052.52 , P=0.029 )匚。雖然這項研究的結(jié)果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應(yīng)繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥 后疾病進展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。這一結(jié)果將幫助醫(yī)生的日常臨床實踐。但是這項研究設(shè)計時

10、 并未考慮到EGFR-TKI獲得性耐藥的機制及 EGFR-TKI治療后復(fù)雜的進展模式，例如是緩慢 進展、局部進展還是廣泛進展等，另一個可能存在的不足之處在于進展后選擇了雙藥化療 聯(lián)合靶向藥物，導(dǎo)致聯(lián)合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率更高。EGFR-TKI獲得性耐藥后的NSCLC不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進行處理顯然是不 合適的。共識四：根據(jù)臨床表現(xiàn)的治療管理策略ASPIRATION試驗中，EGFR突變的肺癌患者應(yīng)用厄洛替尼進行治療，第一個無疾病進展生 存(PFS的節(jié)點是由RECIST標(biāo)準(zhǔn)來定義的。第二個 PFS的節(jié)點是由醫(yī)生來決定停止藥物 來定義的。共納入了 207名

11、患者，其中93例最終還是在進展后繼續(xù)進行了治療。這部分 患者第一個PFS節(jié)點的中位數(shù)為11個月；第二個PFS節(jié)點為14.1個月，意味著如果患 者在進展后繼續(xù)服用 TKI的話，無疾病進展生存有 3.1個月的獲益匚12：。這是一個非常具 有個性化的決定，許多緩慢、無痛、無癥狀的疾病進展的患者可以繼續(xù)應(yīng)用最初的藥物， 在臨床醫(yī)生感覺繼續(xù)維持不會獲益時再改變治療方案。改變治療方案時，要在對藥物的耐 受性和患者是否有癥狀的基礎(chǔ)上進行的個性化選擇。小結(jié)2014年，Sacher發(fā)表文章指出在患者出現(xiàn) EGFR耐藥后，考慮疾病進展特點以及是否參 與靶向治療臨床試驗的步驟方法：是否是具有臨床意義的進展？如有進展為惰性和無癥 狀性進展，可以繼續(xù)使用 TKI，并且監(jiān)測療效失敗的臨床證據(jù)；進展是否為局限性？如 果是腦部病灶或者局限性的臨床表現(xiàn)的進展可以繼續(xù)使用TKI聯(lián)合姑息性放療；是否可進行再活檢？可考慮進行再活檢明確耐藥機制，如細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)換或者T790M突變；是否可以參加臨床研究？強烈推薦參加；化療聯(lián)合TKI或者單用化療匚13：。但是，同一患者可能存在多種耐藥機制，由于腫瘤的異質(zhì)性