治療失眠藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮及在特殊人群的研究要求

1、發(fā)布日期欄目標(biāo)題作者部門正文內(nèi)容您現(xiàn)在的位置：電子刊物 電子刊物列表 電子刊物詳細(xì)20110418化藥藥物評價 臨床安全性和有效性評價治療失眠藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮及在特殊人群的研究要求趙德恒王健化藥臨床一部本文參考?xì)W洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會2011年2月最新發(fā)布的治療失眠藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，概括介紹了治療失眠藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮以及在特殊人群中進(jìn)行研究的相關(guān)要求。關(guān)鍵詞：失眠藥物臨床試驗(yàn)1、原發(fā)性失眠的診斷治療失眠藥物臨床試驗(yàn)一般應(yīng)選原發(fā)性失眠患者，對原發(fā)性失眠的診斷是否準(zhǔn)確，直接關(guān)系到試驗(yàn)?zāi)芊癯晒ΑＥR床上對原發(fā)性失眠的診斷主要基于美國精神病學(xué)會精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-IV

2、-TR )標(biāo)準(zhǔn)：突出的主訴是入睡或維持睡眠困難或睡眠后精力未恢復(fù)，持續(xù)至少1個月；睡眠問題(或伴隨的日間疲倦)引起具有臨床意義的苦惱或社交、職業(yè)或其他重要功能的損傷；睡眠問題不僅發(fā)生于發(fā)作性睡病、 與呼吸有關(guān)的睡眠障礙等的病程中；睡眠問題不僅發(fā)生于其他精神障礙（如重 性抑郁障礙、廣泛性焦慮障礙、譫妄）的病程中；睡眠問題不是由于藥物或軀 體狀態(tài)的直接生理效應(yīng)所致。還可以采用世界衛(wèi)生組織（WHO）的國際疾病分類（ICD-10 ）的診斷標(biāo)準(zhǔn)和國際睡眠障礙學(xué)會的國際睡眠障礙分類（ICSD-II）當(dāng)使用ICD-10時，應(yīng)符合非器質(zhì)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)使用 ICSD-II時，應(yīng)采用心理生理性失眠”的診斷標(biāo)

3、準(zhǔn)。為了確保準(zhǔn)確地診斷原發(fā)性失眠，應(yīng)通過局部或全面的臨床會診進(jìn)行診斷，這樣可以排除相關(guān)的合并病癥。在診斷時，源于多導(dǎo)睡眠描記術(shù)等方法的神經(jīng)生 理數(shù)據(jù)是很有效的檢測手段。診斷必須考慮到或排除有干擾的環(huán)境因素，保證疑 似患者有良好的睡眠習(xí)慣/衛(wèi)生狀況。還應(yīng)排除過度飲酒或喝咖啡的情況。慢性失眠的定義要求癥狀持續(xù)一個月以上。必須在篩查時明確診斷并在研究入選/隨機(jī)化分組時確認(rèn)。詳細(xì)記錄既往及伴隨用藥情況。如果在導(dǎo)入期期間成功地完成了安慰劑洗脫，則需要對進(jìn)一步接受催眠藥物治療進(jìn)行充分論證。在解釋這種洗脫結(jié)果時，必須考慮到被洗脫物質(zhì)的半衰期和出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象的可能性。2、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究治療失眠藥物臨床研

4、究首先應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)模式，即單劑和重復(fù)劑量的耐受性、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究，在此基礎(chǔ)上，還需關(guān)注以下特殊性：對亞組的藥代動力學(xué)參數(shù)單獨(dú)進(jìn)行研究，比如老年人和兒童/青少年以及年輕 成年人，因?yàn)檫@些人群可能有不同的病理學(xué)和藥代動力學(xué)特征；要特別注意累積效應(yīng)和晝夜節(jié)律變化；通過神經(jīng)生理（多導(dǎo)睡眠圖）測量和心理測試（劑量-效應(yīng)曲線，時間-效應(yīng)曲線）確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS ）作用的發(fā)生、變化、性質(zhì) 和持續(xù)時間。在沒有失眠癥狀的健康成年人中進(jìn)行的睡眠實(shí)驗(yàn)室研究可能有利于 探討藥效學(xué)和劑量反應(yīng)之間的關(guān)系。在健康成年志愿者的適當(dāng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑χ委?失眠藥物的特殊不良反應(yīng)（例如，記憶缺失，尤其是順行性遺忘癥）進(jìn)

5、行研究（例 如，在給予藥物后進(jìn)行學(xué)習(xí)和記憶測試、在攝入藥物后的早上進(jìn)行記憶評價：選 擇性提醒測驗(yàn)，認(rèn)知記憶）；對常用于各個亞群的藥物進(jìn)行藥效學(xué)相互作用研究， 包括精神藥物。應(yīng)考慮老年人中的藥效學(xué)敏感性；在臨床試驗(yàn)中必須說明藥物耐受性和依賴性的風(fēng)險。3、臨床試驗(yàn)確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)為雙盲、隨機(jī)化、有兩個或三個平行組的安慰劑對照試驗(yàn)， 通常要在至少一項(xiàng)確證性試驗(yàn)中納入活性對照藥物。劑量反應(yīng)關(guān)系應(yīng)在研究中得以證實(shí)，并在研究終點(diǎn)中反映出來。還必須根據(jù)主要終點(diǎn)進(jìn)行有效率分析，以準(zhǔn) 確評價臨床相關(guān)性。除需進(jìn)行短期臨床試驗(yàn)外，對于治療慢性失眠需長期應(yīng)用的藥物，應(yīng)額外進(jìn)行一項(xiàng)長期有效性和安全性研究來證明沒有耐受和

6、依賴的風(fēng)險。3.1短期試驗(yàn)需要進(jìn)行隨機(jī)化、雙盲、平行組固定劑量研究。最好進(jìn)行包括安慰劑和活性 對照藥物在內(nèi)的三組研究。應(yīng)提供新藥的劑量和活性對照藥物的劑量選擇的合理 性說明。對于失眠的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，治療時間應(yīng)至少為 2-4周。如果進(jìn)行研究的是新的作用機(jī)制的產(chǎn)品，治療時間可能需要更長。3.2長期試驗(yàn)原則上，需要進(jìn)行長期研究，除非由于明顯的安全性原因不能進(jìn)行此類試驗(yàn)。在這種情況下，適應(yīng)癥將為短期治療”長期研究最好是隨機(jī)化戒斷設(shè)計，也可以是雙盲、安慰劑對照的設(shè)計。在隨機(jī)戒斷設(shè)計中，對已經(jīng)過研究藥物足夠長時間治療的有效者被隨機(jī)分為 繼續(xù)接受研究藥物或轉(zhuǎn)為接受安慰劑。此隨機(jī)過程將在兩個時間段進(jìn)行，首先在

7、 開放的、非對照的時間段內(nèi)，穩(wěn)定的有效者繼續(xù)接受試驗(yàn)治療2-4周，此后，再對他們進(jìn)行隨機(jī)化分組并根據(jù)研究藥物的作用機(jī)制隨訪至少6個月。雙盲、安慰劑對照研究也應(yīng)同樣持續(xù)至少 6個月。沒有進(jìn)入維持治療期的受試者停止用藥改用安慰劑，以測定是否產(chǎn)生可能的依賴性。在雙盲、安慰劑對照研究的設(shè)計中，療效的判斷基于所選擇終點(diǎn)的有效率和 脫落率。在隨機(jī)化戒斷設(shè)計中，療效的判斷通常基于病情惡化（復(fù)發(fā)）的患者人 數(shù)和/或事件發(fā)生的時間；這兩個標(biāo)準(zhǔn)均可納入。應(yīng)根據(jù)在一次或多次訪視時與臨 床相關(guān)的量表失眠癥狀的評分的增加，在研究方案中給出惡化或復(fù)發(fā)的定義。僅有主觀終點(diǎn)是可以接受的。但必須解釋主要參數(shù)選擇的合理性。要說明

8、長期用藥問題和停藥問題，包括藥物戒斷和依賴性。適當(dāng)時可進(jìn)行安慰劑對照研究。要對藥物濫用的任何癥狀保持警惕。分析時要慎重考慮試驗(yàn)脫落（并非因復(fù)發(fā)退出）引起的偏倚，而且應(yīng)在研究方案中規(guī)定處理這些差異的統(tǒng)計方法。4、伴隨治療特別是在關(guān)鍵性試驗(yàn)中，應(yīng)避免使用可能損害警覺性、智力功能和行為的藥 物或者給予固定的劑量，以消除任何可能的影響或偏差。這些藥物包括（但不限 于）其他催眠藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗膽堿藥和增強(qiáng)記憶藥物?？紤]到失眠與精神疾病的高度相關(guān)性，應(yīng)明確記錄伴隨的認(rèn)知行為治療（CBT ）和其他心理治療。這些治療的靶點(diǎn)通?？赡軙λ弋a(chǎn)生影響。5、特殊人群5.1兒童對兒童和青少年失眠

9、的了解還不像成年人那樣清楚，因此，通常無法將成年 人研究中得出的效益-風(fēng)險數(shù)據(jù)外延至兒童群體。因此，必須對兒童群體進(jìn)行單 獨(dú)研究。這些研究應(yīng)在一般行為干預(yù)療法難治的重度、慢性失眠兒童中進(jìn)行，其 中已經(jīng)排除了可能的病因或持續(xù)性疾病。由于兒童通常不會主訴睡眠問題，因此必須由在兒童和青少年睡眠障礙領(lǐng)域 有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行診斷，而且必須從兒童和兒童的監(jiān)護(hù)者處獲得詳細(xì)的睡眠 記錄。臨床試驗(yàn)應(yīng)在同源的患者群中確立， 比如孤獨(dú)癥/精神發(fā)育遲滯患者，以確 ?；颊叩哪挲g、認(rèn)知水平和不使用合并治療的情況均匹配。者的年齡匹配、認(rèn)知 水平匹配，而且沒有接受過可能影響睡眠的伴隨藥物。進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，如果可能，這些試驗(yàn)

10、應(yīng)包括一個導(dǎo)入期進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化行為干 預(yù)治療，并且只能對在充分的行為干預(yù)治療期內(nèi)無應(yīng)答的患者進(jìn)行隨機(jī)化治療。設(shè)計方案時應(yīng)將隔日日間表現(xiàn)和學(xué)校表現(xiàn)作為協(xié)同主要終點(diǎn)。要明確規(guī)定次要終點(diǎn)，而且應(yīng)包括藥物對神經(jīng)認(rèn)知/神經(jīng)行為參數(shù)的影響。采 用確認(rèn)的方法對學(xué)校功能（注意力和學(xué)校表現(xiàn)）、情緒和總體健康狀況進(jìn)行評價。還要評價對生活質(zhì)量、沖動性、注意力、警覺性、學(xué)習(xí)（記憶鞏固）、語言流暢性、復(fù)雜的/分散的/創(chuàng)造性思考能力、家庭生活和行為的影響。由于兒童睡眠障礙會對生長激素的釋放造成不利影響，因此要評價治療對身 高、體重和發(fā)育狀況的影響。應(yīng)該明確規(guī)定治療時可能發(fā)生的不良事件，比如嗜 睡，情感癥狀，比如自殺、抑郁等等，而且要對這些事件進(jìn)行密切監(jiān)測，而不是 依賴自發(fā)的不良事件報告。采用經(jīng)過確認(rèn)的問卷/量表來監(jiān)測不良反應(yīng)。長期安全 性試驗(yàn)的時間應(yīng)該是充足的，以評價對性發(fā)育或生長的影響。5.2老年人老年人與年輕人相比，老年人其睡眠結(jié)構(gòu)模式不同、藥物的藥代動力學(xué)特性 存在差異、或者老年人對藥物的藥效學(xué)的敏感性不同，因此適合老年人的最佳劑 量可能與年輕人不同。對此有兩種解決方法，一種是如果納入了足夠樣本量的老年患者，則可以對 整個