(完整word版)溶出度方法的建立與驗(yàn)證

1、溶出度方法的建立與驗(yàn)證溶出儀物理尺寸及材質(zhì)要求依據(jù)中國(guó)藥典2015版四部轉(zhuǎn)籃：包含籃體、籃軸，材質(zhì):不銹鋼或真他惰 性材*斗；方孔飾網(wǎng)絲徑0.28mm 0.03mm：網(wǎng)扎 0.4mm土0.04mm （相TJ 40目）；轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑 20.2mm1.0mm：籃軸9.750.35m轉(zhuǎn)籃蓋 I： 通/（孔200.5mm溶出杯：換質(zhì)玻璃或惰性材料；底部半球形, 1000ml,內(nèi)徑1024mm,惻杜體部分內(nèi)徑放人 值1 j hi小值乞差不超過0.5mm ：島度185 20mm 溶出杯上蓋子有適宜的空，屮心孔裝籃軸,其余 孔取樣或測(cè)溫度用溶出儀物理尺寸及材質(zhì)要求槳：攪拌槳下端及槳葉部分可涂適肖的惰性材料 （P

2、TFE）：槳桿對(duì)稱隊(duì) 左側(cè)槳葉和右側(cè)槳葉尺寸相 用不/InH*0.5mm,攪卄槳旋轉(zhuǎn)時(shí)，圧/i呦葉的兩個(gè)遠(yuǎn) 端擺動(dòng)幅度不得超過05mm小杯法（第 叢）槳桿上部直徑975035mm：槳桿 卜部直徑602mm,溶出杯250ml,內(nèi)冷623mm, 髙 /1266mm第四法：槳碟法攪拌槳.溶出杯同第:法增加 套網(wǎng)碟裝呂第丘法:轉(zhuǎn)筒法潘出杯同第J第二法,攪拌槳用 轉(zhuǎn)筒代橋。槳及轉(zhuǎn)筒均山不銹鋼制備。溶出儀物理尺寸及材質(zhì)要求沉降藍(lán) 金屬絲（用于防止膠囊的漂浮）:耐酸、 耐腐蝕藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證藥物溶IH度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則2016年78號(hào)文僅限于第一法和第二法裝置的驗(yàn)證驗(yàn)證 項(xiàng)目工具驗(yàn)證方法技術(shù)要求外觀丨

3、1測(cè)11測(cè)杯體光滑，無凹陷或凸起,無劃 痕、裂痕、殘?jiān)热毕??；@體無銹蝕,無網(wǎng)眼堵塞或網(wǎng)線 伸出,無網(wǎng)眼或籃體變形等現(xiàn)斜 籃（槳）軸丿二銹蝕，槳而涂層（Teflon或其他涂層）光滑、無脫 落。藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證m水r度水能也 字儀功字儀 數(shù)T-務(wù)數(shù)度將上方。戰(zhàn) 工2出 水P 3數(shù)存 閉水廠錄改 XMW 記 w 林q hi 勺 申卄lG 容1:則川 槳仏侑匕底 放數(shù)板代 臨儀錄而出- :爪匚爪 卜了吊的訓(xùn)的 卸數(shù)測(cè)向!籃軸垂直度水能角 字儀功字儀 數(shù) Te數(shù)/i41II.MIPR%5憐證項(xiàng) 目工具驗(yàn)證方法技術(shù)要求出與妁同度 溶杯籃軸軸分衣： 中心度n 規(guī)：具他測(cè)距 儀在諸出杯II柱體內(nèi)的籃（槳

4、）軸上 卜各取個(gè)點(diǎn).以籃（槳）軸為中!J. -1川、出杯內(nèi)吐序K的變化.來?7 20 mm的位 用丨W ,1農(nóng)置于hlifiWH按住旋轉(zhuǎn)按也WE （槳 Till Vk 50 rmirvl d 1. J J 15s. i. j . - .Il I：的最大値與最小ffi之姦每根籃（槳） 軸測(cè)吊的最大與最小值之萄 不得超出i.q mm籃擺 動(dòng)白分在籃卜緣處測(cè)量?；@軸以毎分鐘50 轉(zhuǎn)擬轉(zhuǎn)時(shí).ii tU5杪.每個(gè)籃測(cè)量的最天值與最小值之差不得超出 1.0mm最大值與最小II 4 11i+il.0mm通過了擺動(dòng)驗(yàn)證的籃應(yīng)編號(hào),在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)時(shí),應(yīng)將 各籃放在原己通過驗(yàn)i正的付置上,保持與固宦裝置的相對(duì)

5、位置不變。驗(yàn)證項(xiàng)目工具驗(yàn)證方法技術(shù)要求心度一籃深內(nèi)溝椚游 標(biāo)尺尺;設(shè)計(jì)好的 深度計(jì)測(cè)吊每個(gè)Mftff內(nèi)籃（槳）1. 11 . r ：.;（；這個(gè)毎次都是操作r的25mm + 2mm籃（槳】轉(zhuǎn)速計(jì)用轉(zhuǎn)速il進(jìn)行測(cè)尿?qū)⒒@（槳 軸的轉(zhuǎn)速設(shè)定在50 （100） r-min-1.連續(xù)記錄60s50 (100)4%溫度溫度汁待溫度E定店,測(cè)定各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。(3705)r藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證騎證項(xiàng)目工具驗(yàn)證方法技術(shù)要求振動(dòng)按動(dòng)儀昭動(dòng)旋轉(zhuǎn)按鈕,使籃（槳）Mi 分別以 50、100. 200r min-l 轉(zhuǎn)用屋潘出杯的水平面板X、 Y利z . r 7向小況.記 錄振動(dòng)儀顯不的速度、加速度. 位移和

6、對(duì)應(yīng)的頻率數(shù)（R.祭奩裝置應(yīng)保 持平總,均不 應(yīng)產(chǎn)生明顯的 晃動(dòng)或振動(dòng)（包括所處的 環(huán)境）藥物溶出度儀機(jī)械騎證溶出儀機(jī)械驗(yàn)證參數(shù)列表驗(yàn)證參數(shù)測(cè)口點(diǎn)技術(shù)宴求溶出度儀水平度洛匕度儀水平面板.在兩個(gè)建宜引習(xí)分別心魚0.5*爺（槳）釉垂直度緊貼籃（槳軸.在夾外為90啲兩個(gè)方向分別90.010.50沽出杯垂直度緊貼儀塑，在夾侑為90的供個(gè)方向分別測(cè)卡9O.OAl.O0榕出杯與盤（槳紬 同軸度上部測(cè)運(yùn)點(diǎn)：窕近瘩出杯上緣下盤測(cè)品點(diǎn)：靠近籃（槳葉）上方（甌柱化部 分）S20mmsTMI軸擺動(dòng)舊（蕓葉）上方約20mm剁占沮他，在夾角為W 的兩個(gè)方向分別測(cè)畳9O.gO.57軸罡否垂直：（YN） 軸 115H 1：

7、 包!5 2： 軸2位賽1： _位證2, _亠 W?2H 1： 位 18 2： 4（28 1： . _位昱 2： . _上邪則星點(diǎn).與T認(rèn)U.0aim上卿僵焦-1- 2卩3. 4.5.6下測(cè)t點(diǎn)：1. 2.34.5.6Q溶出儀機(jī)械驗(yàn)證記錄表籃法（供參考）工砂関量點(diǎn)2拽木更求結(jié)EQpQQPpV0QQQ籃上喲20mm.*1.0mm-1.23.4亠S6a籃擺魂箔曲加1 0mm1.2.*3.4a5.6Q爼下維252m1.2*3.4*5.6鉗舒專速p!%01.2. 卩3.4*5.6溶出儀機(jī)械驗(yàn)證記錄衣槳法（供參考） 一. 日期記錄員“沖序列號(hào)工技術(shù)冥扣給黒滝出皮儀 水斑、將背角儀放吝渣出度儀的 水平面板

8、上，在兩個(gè)垂言 萬(wàn)弐1. 2. 畑 垂直慶彌槳L在夾角為W 的兩個(gè)方問分別則d90 0#0.5V軸茜乖貢MYN八軸1位畫h位軸1：儉常2：軸3位！81： _位蠱2： _ 紬4位U1:位囂2:位墨匕 _ 紬6付囂1：（9 2：潯岀杯倔杯駆在夫角為r 的兩個(gè)方問分栩1俸SOF.g1.13 4 5 6 J8出杯。 與畑 同輙與HKML金O.5t1.2.34.丿5.6.Q溶出儀機(jī)械驗(yàn)證周期溶出度儀在安裝、移動(dòng)、維修后，均應(yīng)對(duì) 比進(jìn)彳j機(jī)械驗(yàn)證。通常每6個(gè)刀驗(yàn)證次, 也可根據(jù)儀器使用情況進(jìn)彳亍相應(yīng)的調(diào)整。新型溶出儀自動(dòng)取樣、自動(dòng)補(bǔ)液每個(gè)溶出杯有溫度探頭，每個(gè)溶出杯有攝像頭，將溶出過 程錄像空心攪拌槳（內(nèi)

9、通氮?dú)庖猿ト艹鼋橘|(zhì)中的氧V）原位光纖在線溶出儀，實(shí)時(shí)檢測(cè)溶出數(shù)據(jù)。采用光纖溶出 儀時(shí)，應(yīng)排除輔料的干擾,可以采用設(shè)定參比波長(zhǎng)等方法 消除。該対容出儀杞要用于溶出曲線、緩釋制劑溶出度的 測(cè)定溶岀度與釋放度測(cè)定法（2015版藥典四部）溶出度系指活性絢物從片劑、膠嚨劑或顆粒劑等普通 制劑在規(guī)d條件下溶出的速率和程度溶岀度與釋放度有啥區(qū)別：在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑 及透皮貼劑等制劑屮也稱釋放度溶出度與釋放度測(cè)定法（2015版藥典四部）測(cè)定法第法籃法和第：法槳法：適用于普通制劑、緩控樣制 劑、腸溶制劑貝中腸溶制劑乂分為方法1方法2，第三法小杯法適用于普通制劑、緩控釋制劑第四法槳碟法適用于透皮貼劑

10、第任法轉(zhuǎn)筒法適用于透皮貼劑溶出度與釋放度測(cè)定法（2015版藥典四部）腸溶制劑方法1方法2的區(qū)別檢測(cè)項(xiàng)目方法1方法2酸中涪出取 O.lmol/L 酸洛殺 7S0ml（或按恿相應(yīng)品種的規(guī) 定），豐洛出杯中，依法 測(cè)定除另有規(guī)定外，量取0lm o l/Lg酸港液900m 1（或按照相 應(yīng)品種的規(guī)定）注入每個(gè) 溶岀杯中依法利定緩沖液中溶 出量在上述酸液中，加入相 應(yīng)的喊性溶液使制成所 盍要的緩沖滋.依法測(cè)定將酸液倒搏加入己配制好的 緩沖液依法測(cè)定區(qū)別不倒夠前面所莊的酸性介 質(zhì)倒掉前面所用的酸性介質(zhì)溶出度與釋放度測(cè)定法注意事項(xiàng)（2015版藥典四部） 1避免供試品技血產(chǎn)生氣泡 2實(shí)際取樣時(shí)間I j規(guī)定II

11、寸間的差W不得過土 2 % 3取樣位置應(yīng)&轉(zhuǎn)籃或槳葉頂端至液面的中點(diǎn) 距溶出杯內(nèi)樂10mm處 4溶出介質(zhì)加入到溶出杯中的體枳4規(guī)定體枳的偏差應(yīng)在土 1%范用之內(nèi)： 5多次取樣時(shí),所量取溶出介質(zhì)的體枳Z和應(yīng)在 溶出介質(zhì)的1 %之內(nèi)，如超過總體枳的1 %時(shí)，應(yīng) 及時(shí)補(bǔ)允柑同體積的溫度為37 05C的溶出介質(zhì), 或在計(jì)算時(shí)加以校止）溶出度與釋放度測(cè)定法注意事項(xiàng)（2015版藥典四部）自6杯中完成取樣的時(shí)間應(yīng)在1分鐘內(nèi)自取樣 至濾過應(yīng)在3 0秒內(nèi)完成。為什么把時(shí)間規(guī)疋這么嚴(yán)呢?注意第三法小杯法與第一法、第:法的區(qū)別:槳葉底部距溶iTi杯的內(nèi)底部15mm 2mm（夬杯 25mm 土 2mm）取樣位置應(yīng)在槳

12、葉頂端至液面的中點(diǎn),距溶出 杯內(nèi)壁6mm處（人杯10mm ）溶出度與釋放度測(cè)定法注意事項(xiàng)（2015版藥典四部）一點(diǎn)個(gè)人思考次取樣時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為37 土 0.59的溶出 介質(zhì).或在計(jì)算時(shí)加以校正多次取樣盡代對(duì)以補(bǔ)液并在計(jì)算時(shí)校丘仍然盡可能減少取樣原因？取樣時(shí),已經(jīng)溶出的API.川以測(cè)吊.但是沒有溶出的顆粒被拜去, 沒有補(bǔ)回溶出杯中,補(bǔ)冋去只是溶出介質(zhì)這樣會(huì)合計(jì)算帶來誤差 1當(dāng)品種項(xiàng)下規(guī)定需要使用沉降裝置時(shí)，可將膠喪 劑（或漂浮制劑）先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)：胡種 頂下未規(guī)足使用沉降裝置時(shí)，如膠巽劑浮于液面, 可用小段耐腐蝕的細(xì)金屬絲輕繞于膠糞外殼。 2溶!11介質(zhì)應(yīng)使用各品種項(xiàng)下規(guī)

13、定的溶111介質(zhì)， 除另有規(guī)定外,室溫下體積為900m h并應(yīng)新鮮配 制和經(jīng)脫氣處理； 3如果溶出介質(zhì)為緩沖液，半需要調(diào)節(jié)p H值時(shí)，般調(diào)肖p H值至規(guī)宦p H值 0. 0 5之內(nèi)。 4除另有規(guī)定外，顆粒劑或T混懸劑的投樣應(yīng) 在溶岀介質(zhì)表面分散投樣，避免集中投樣。溶出度與釋放度測(cè)定法注意事項(xiàng)（2015版藥典四部） （ 5 ）如膠詭殼對(duì)分析有干擾,應(yīng)取不少于6粒膠 囊.除盡內(nèi)容物肩.逬一個(gè)溶出杯內(nèi)，按該品種 項(xiàng)下規(guī)定的分析方法測(cè)定空膠囊的平均值，作必要 的校止。如校止值大于標(biāo)未量的2 5%,試驗(yàn)無效。 如校止值不大于標(biāo)示量的2% ,可忽略不i h 溶岀度與釋放度結(jié)果判定（2015版藥典四部）普通

14、制割 符合下述條件之一者.可判為符合規(guī)定，（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的洛出量按標(biāo)示 計(jì)算，均不低于規(guī)定限度（Q6片（粒、袋）中，如有12片（粒、袋）低于Q但 不低于Q-】0%且其乎均溶出堆不低于Q:（3）6片（粒、袋）中，有12片（粒、袋）低于Q其中 僅有1片（粒.袋）低于Q-10%.但不低于Q-20%.且其 平均溶出畝不低于Q時(shí).應(yīng)另取6片（粒、袋）復(fù)試,初、復(fù) 試的12片（粒、負(fù)）中有13片（粒.袋）低于Q,其中僅有 1片（粒、袋低于Q-10%但不低于Q 20%且其平均 溶出凰不低于Q.以上結(jié)果判斷中所示的】0%、20%是指相對(duì)于標(biāo)示 的白分*%）.溶出度與釋放度結(jié)果判定（20

15、15版藥典四部）緩釋制劑或控禪制列除另有規(guī)定外.符合下逑條件之一者.可判為符合 規(guī)定:（丄）6片粒中.每片（粒在毎個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的檸出量按林示羽計(jì)耳， 均未超出規(guī)定范圍； （2 ）6片粒）中，在每個(gè)對(duì)何點(diǎn)測(cè)得的溶出呈，如有1-2片（粒）趙出規(guī) 定范囤，但未超出規(guī)定范里的10%,且在每個(gè)貯間點(diǎn)測(cè)得的平均洛出魚未 超出規(guī)定范國(guó)； （3 ）6片粒中在每個(gè)時(shí)何點(diǎn)測(cè)徇的熔出如有12片（粒）超出規(guī) 定范國(guó)，其中僅有1片（粒）超出規(guī)定范國(guó)的10%,但浜超出規(guī)定范國(guó)的 20%. 3具平均溶出雖朮趙出規(guī)定范田，應(yīng)另取6片（粒）復(fù)試；初、復(fù) 試的1 2片（粒中，在每個(gè)對(duì)間點(diǎn)測(cè)得的溶出丘，如有1 3片（粒）超 出叛足

16、范圍，其中僅有1片（粒）超出規(guī)定總（1飽10%,但未姥出規(guī)毘總 圍的20%,且其平均瘩出云耒超出規(guī)定范圍.以上結(jié)雯判斷中所示融出規(guī)定范囲的10%、20%是指也對(duì)于杯示殂的百分率 （%）哄中超岀規(guī)龍范圍10%是指：個(gè)時(shí)畫點(diǎn)測(cè)得的熔出雖不低于低限的 -10% 或不崔過髙限的4-10%;毎個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的瘩出呈應(yīng)包括殳纓時(shí)間if 得的珞出量.溶出度與釋放度結(jié)果判定（2015版藥典四部） 場(chǎng)荷制列除另有規(guī)定外.符合下述條件之一者.可判為行合媒定. 費(fèi)審漕岀丘 （1）6片（粒）中.毎片（竝）的涪出量均不大于標(biāo)示益的10% 6片（協(xié)中.有丄2片粒）大干10%,怛H平均希岀E不大于2 緩沖濟(jì)中帝岀童（6片（粒

17、 中，莓片（粒）的潘岀童撈標(biāo)示且計(jì)詳?shù)牟籌E干規(guī)定琨廈（0）:除另有煙定外，Q 應(yīng)為標(biāo)示的7。嶺 1216片（粒）中僅有12片 個(gè)）低于Q但不低于0-10%,且H平均浴出H不低干Q （3 ）6嚴(yán) 佈中如荷12片粒）眠于Q，JI中僅7U片（枚）低于0但不低于0 20且其平均洛出丘不低干O時(shí).由另電6片（粒）笑試，初、復(fù)敢的12片他）0有IT片（粒低干6甘中 僅有丄片（粒）低于01趴崔不低于Q20%,目其平均港岀雖不低于Q. 認(rèn)上結(jié)果判斯中爾示的10%. 20“杲指相對(duì)于標(biāo)示甘的百分率（9(8)0.671.222.995.986.232mol/LB酸俗液取樣量(ml)22.620.514.03.0

18、2.12mol/L醋酸溶液：取冰酹酸1200g (114ml)用水稀釋至lOOOmL搖勻.即得溶出介質(zhì)制備方法磷酸鹽緩沖液 %0.2mol/Lfl.:氫鉀溶液250ml與表中規(guī)定的0.2mol/L- 1 ； .混合,用水稀釋至1000ml搖勻,即得 02mol/Lm 包鉀洛液：取磷酸 氫鉀2722g,加水溶解并稀釋至 lOOOmlo0.2mol/L就氧化鈉涪液:IU-ri氧化irtaoog.加水溶解沖稀釋至1000mlpH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氫氧化鋼涪液(ml)09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.

19、00.2mol/l氫軟化鈉洛液(ml)112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.5溶出度試驗(yàn)方法的開發(fā)溶出介質(zhì)制備方法以I二為推薦采用的溶出介質(zhì)配制方法,如有必要, 研究者也可根據(jù)具體情況采用其他的溶LB介質(zhì)以及 相應(yīng)的配制方法。溶出條件的優(yōu)化在截I匕時(shí)間內(nèi).藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出fi均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件,直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上。優(yōu)化順序?yàn)?高轉(zhuǎn)速加入適帚的衣浙活件刊、悔等添加物。添加酶，不得影響定駅測(cè)定麥面活性劑濃度推薦在001滋10%(W/V)范圍內(nèi)依次遞増?zhí)厥馄贩N可 適度增加濃度 某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人I*液和人腸液。對(duì)于鎖

20、膠囊、軟膠囊和明膠包衣的片以在涪出介質(zhì)中加入疋：B 的M，以免由F明膠質(zhì)是彩響藥物的溶出和釋放溶岀度試驗(yàn)方法的開發(fā)聚乙二醇辛基苯基蟄tcitonxlOO*3.2空下人工港的18成(KHn 2005)人丄W箴鉅分旅化紡Triton X1000. 62. ig0. 3g加竜300mlX3 Stt*件下人工腸潘的組成(涪出研究中推科的介履體積為IL) (Klein 2005)人工腸液(EnSSIF)俎成牛3 mmol/L轉(zhuǎn)斜腕0. 75mmDl/ LNaH：HX3. 9gKC177gNaOH pH 住& 5去肩子水AdXIL溶出介質(zhì)pH確定原則根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH環(huán)境，約物溶解度對(duì)pH的敏感性、

21、藥物的穩(wěn)定性、藥物對(duì)ri腸道的刺激性利J副反應(yīng),來選擇合 適的pH值當(dāng)采用PH7.5以上溶出介質(zhì)辺行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)捉供允分的依據(jù)， 般不使fllpH超過8.0的溶出介質(zhì)。溶岀度試驗(yàn)方法的開發(fā)溶出介質(zhì)脫氣煮沸法減壓法：先加熱到41C,再減壓抽濾超聲脫氣氮?dú)饷摎庑Ч詈?、速度最?但成本高先脫氣，再配制溶出試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的確宦取樣時(shí)間一般為5的整倍數(shù)速釋時(shí)間般15分鐘：快速溶出制劑3060分鐘BCSII類第 1 點(diǎn) 15min：第2點(diǎn) 30、45、60min溶岀度試驗(yàn)方法的開發(fā)溶出度限度Q的確定考慮到含量般為90-110%,溶出限度般為小于85%的整數(shù)值, 一般為5的倍數(shù)，溶出限度通常不小于70%點(diǎn)法

22、Q值BCS I、111類 Q=80-85%BCS II 類 Q=70-85%溶岀度限度Q的確定-點(diǎn)法Q的確定-點(diǎn)法就是指質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只有一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn) 迪康的安斯菲、 安可妥都是這種。根據(jù)溶出曲線確定溶出量大值濾15% （含應(yīng)接近100%）該溶出值個(gè)位數(shù)向下修約成5的倍數(shù)例:溶出量大值為97%,和5%為82%,修約為80%溶岀度試驗(yàn)方法的開發(fā)溶!l；度限度Q的確定兩點(diǎn)法Q的確宦兩點(diǎn)法也就是說在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,有兩個(gè)時(shí)間取樣點(diǎn)第一點(diǎn)不宜溶出太快的制劑,第點(diǎn)應(yīng)不得超過某溶出值 不宜溶出太慢的制劑,第點(diǎn)應(yīng)不得低于某溶出值 或者設(shè)定溶岀范BI： %第二點(diǎn)可參照點(diǎn)法溶出度限度Q的確定參點(diǎn)法Q的確定&點(diǎn)法也就是

23、說在顧量標(biāo)準(zhǔn)中.仃E個(gè)時(shí)向取樣點(diǎn)，至少用3個(gè)取樣時(shí)側(cè) 點(diǎn)：多用于緩佯制劑。憲釋期、平穩(wěn)釋放期、釋放完畢期時(shí)間點(diǎn)數(shù)9時(shí)間點(diǎn)的設(shè)朮應(yīng)能描述釋滋曲線的輪廓亠限度各時(shí)間點(diǎn)的溶出限度區(qū)間應(yīng)不超過20%,相鄰點(diǎn)瀋 出區(qū)間交叉應(yīng)不超過10%溶岀度試驗(yàn)方法的開發(fā)溶出度限度Q的磁定篡點(diǎn)法Q的確疋了點(diǎn)法 也就是說左質(zhì)蜃標(biāo)準(zhǔn)中.有多個(gè)時(shí)向取樣點(diǎn)至少用3卜取樣時(shí)間 點(diǎn)；女用干緩佯制劑。緩釋制劑舉例布洛芬緩釋膠囊（2015版Ch.P ）溶出實(shí)驗(yàn)裝胃第一法籃法溶出介質(zhì)磷酸鹽緩沖液goomlpH60005轉(zhuǎn)速30rpm （為什么這么低？）収樣時(shí)間點(diǎn)涪出限度Q每次取樣量Sml1小時(shí)10-35%2小時(shí)25-55%4小時(shí)50-8

24、0%7小時(shí)75%以上溶出度限度Q的確定務(wù)點(diǎn)法Q的確定?點(diǎn)法也就是說在顧量標(biāo)準(zhǔn)中.仃E個(gè)時(shí)fHjikiT-點(diǎn).至少用3個(gè)敢時(shí)間 點(diǎn)：多用干緩秣制劑。緩釋制劑舉例氨茶誡緩釋片（2015版Ch.P）溶出實(shí)驗(yàn)裝置第一法籃法瘩出介質(zhì)鹽酸浴液241000ml：體積1000mlpH酸性轉(zhuǎn)速50rpm每次取液量10ml取樣時(shí)間點(diǎn)涪出限度值2小時(shí)25-45%4小時(shí)35-55%6小時(shí)50%溶出度試驗(yàn)方法的開發(fā)測(cè)溶 H度I甘取樣時(shí)間的確定（這里是指單個(gè)點(diǎn)）根搭涪出曲線確定渚出圮大值減5%的時(shí)間.個(gè)位數(shù)向上述至5的倍數(shù).例： 18min- 20min取樣時(shí)間與溶出曲線的拐點(diǎn)位迫胡距級(jí)近，洛出度収樣時(shí)間常選繹洛出腔線葩

25、拐點(diǎn) 處后啡1020分鐘，婦果圧閭較長(zhǎng)或太短.可通過適當(dāng)提高或減低轉(zhuǎn)速等手段重新 測(cè)定溶出曲線。單點(diǎn)溶出度的計(jì)算公式（次取樣）1 CX介質(zhì)總體積X稀釋倍數(shù)X1OO%標(biāo)示量（規(guī)格）CX介質(zhì)總體積X稀那倍數(shù)2 x 100%測(cè)定片飽片篁X含雖百分?jǐn)?shù)C表示測(cè)宦取出溶出液按照規(guī)定方法測(cè)得的溶液濃度公式2中存量n分?jǐn)?shù):取片重差異下的20片片子,研磨成細(xì)粉, 混介均勻后，測(cè)得粉末的白分含量溶出曲線的測(cè)定-區(qū)分力概念1 溶出曲線要有區(qū)分力=刈影響制劑落出因索的分辨能力2 落出丿實(shí)矗要能反映M劑處方、匸藝的變化當(dāng)制劑的處方、匸藝發(fā)生劇烈變化時(shí),溶出度或潘出Illi線沒有明顯變化. 區(qū)分力不夠，當(dāng)處方、1:藝稍有

26、變化,溶出曲線變化過大,說明溶出度實(shí) 驗(yàn)方法區(qū)分力過強(qiáng)最理想的溶出度檢査方法應(yīng)兩以區(qū)分可能影響產(chǎn)品生物利用度的處方、I. 藝等方麗的攻變。3“一個(gè)IJi良好分辨力的溶出度檢査方法對(duì)保跡和控制藥品批間質(zhì)旨的一 敗性有重要作用。障行處方篩選和匸藝研究階段，以及在與原研產(chǎn)品進(jìn) 行溶出行為對(duì)比研究時(shí)，選擇個(gè)具有良好分辨力的溶出度檢査方法對(duì)研 究和技術(shù)評(píng)價(jià)有重要作用。同時(shí)，藥品獲準(zhǔn)上市后發(fā)生變更時(shí)，個(gè)具有 良好分叫力的浴出/ -檢I方法對(duì)變更JU 6亍對(duì)比研究具有重要作用4當(dāng)衣nn ft劑扇:過高或者增溶能力太強(qiáng)時(shí),落出介質(zhì)就I能無法I .分不 同晶塑或不同粒徑藥物制劑間的差異5后面會(huì)講到溶11；試驗(yàn)方

27、法分辨力驗(yàn)證溶岀曲線的測(cè)定考察不同裝置（籃法、槳法）；不同轉(zhuǎn)速（50-100轉(zhuǎn)）；不同 pH溶出介質(zhì),在不同時(shí)間取樣的溶出百分率般選擇4中溶出介質(zhì)pH1.2： pH4.5： pH6.8：水：測(cè)宦時(shí)間點(diǎn)的選擇収樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120 分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。如果在某時(shí)間點(diǎn)己洛出完牛, 之后的點(diǎn)可以忽略2 溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)問點(diǎn)選擇的依據(jù)。（1）連續(xù)兩點(diǎn)溶出量旳達(dá)85%以上,且差值在5%以內(nèi)。般在酸性溶出介質(zhì)（pHl.O3.0）中考察時(shí)間不超過2小時(shí)（2）在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過6小時(shí)。

28、（3）緩控釋制劑為24小時(shí)溶出曲線的測(cè)定最終確定取樣時(shí)間點(diǎn)：應(yīng)I亥能夠覆蓋初溶、快速溶出、溶山完 畢二個(gè)階段下列哪個(gè)H對(duì)節(jié)時(shí)間役訃更介理？溶出曲線的測(cè)定典型的溶出曲線溶岀曲線的測(cè)定1.3用光纖實(shí)時(shí)溶出儀測(cè)定口適用范圍被測(cè)定組分應(yīng)在絮外可見光區(qū)有吸收 吸光度衽儀器測(cè)定的拔性范圍內(nèi)形劑沒有明顯干擾，或通過計(jì)算可以消除 溶出速度快慢的制劑上海富科思公司F0DT-601溶出曲線的測(cè)定累計(jì)溶出的計(jì)算:冬次取樣每次取樣后及時(shí)補(bǔ)液CLfV=lx|uXt( #tHk1力M#t (位溶岀曲線的測(cè)定-累積溶岀計(jì)算累計(jì)溶出的汁算:2次取樣，毎次取樣后，及時(shí)補(bǔ)液實(shí)例: 10mo R.血介-AHRW2. *0 ；JL4

29、V2 4。廠.AJL1 g 1上 i 一 9 n iO 6 011 tKddsJWft 4打： 畳8!|- 41414I#1 -2JL1JL2 &%tLA jJUAnMMag41七9二| 02丄 22 I M.9 ；C.l I K i Ll919 4 1：!前聞我介紹過的軟件，需耍軟件的找我溶岀曲線的比佼半溶出Illi線不能采用相似因子（f2）法比較 時(shí)，可采用其他適宜的比較法，但在使用 吋應(yīng)給了充分論證。溶出曲線的研究比較實(shí)例埃索美拉卩坐鎂腸溶片溶出曲線相似性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)自研制劑與參比制劑（RLD體外溶出行為的相似件依據(jù)中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出度檢査法和高效液相色 （HPLC）測(cè) 定方法對(duì)所建立的HP

30、LC方法.按照ICH要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證溶出介質(zhì):pH 1.2tk液、pH45磷酸鹽緩沖液、pH6.8沖液 pH 1.2鹽酸溶液（2h） ijpH60磷酸除緩沖液 pH 1.2鹽酸溶液（2 h）9 pH 6.8磷酸鹽緩沖液純化水轉(zhuǎn)速 50rpm： lOOrpm 槳注,iff Hi 介質(zhì) 1000ml 3批自研制劑和RLOjtlr溶出行為比較溶出曲線的研究比較實(shí)例埃索美拉卩坐鎂腸溶片溶I訓(xùn)I線相似性評(píng)價(jià)洛出介質(zhì)的配制A： 0.1 mol/L 鹽酸浴液：鹽酸9mH1000mlB： pH 4.5 i； 密緩沖液:取02mol/L磷酸 I話 250 mL用水補(bǔ) 釋至 1000ml：C： pH68 隣酸鹽

31、緩沖液:0.2mol/L:敦鉀250ml,加 0.2 mol/L 農(nóng) 軾化鈉112.0nnl,加水至1000mlDs E：先用0.1 mol/L 1酸300ml浸泡2h 齊去 夜后,再加入pH6.0 長(zhǎng)鹽緩沖液1000ml（IU0.2mol/L磷酸:氫鉀 ；250ml丿川入0.2mol/L的氯氧花鈉28.0 ml.水稀釋至1000ml）:屬于腸溶方法2F、G： 0.1 mol/L扯酸溶300ml W泡2 h 后丿川入0.086mol/L斶酸21 -鈉 溶液 700 ml pHGJ 屬于#WS , 1H純化木溶出曲線的研究比較實(shí)例埃索美拉卩坐鎂腸溶片溶出1山線相似性評(píng)價(jià)測(cè)疋法色譜條件與系統(tǒng)適用性

32、實(shí)驗(yàn)以卜八烷基硅烷鍵合硅膠為壇充甬以乙瞎磷酸鹽緩沖液（pH 73） （毎1000ml中含斶酸二包鈉10.5mmol 酸包 bS30mmol 水 （35:50:15）為渝胡川流邊1.0ml/min樸胡40 I、，illH吊20訓(xùn) 檢測(cè)波長(zhǎng)302nm 艾司奧耒拉少*保留時(shí)間應(yīng)不小于3.5min.理論 塔板數(shù)按i- ）拉I也血、低2000。欣樣及供試液制備：按規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)以10ml溶出液并回補(bǔ)介質(zhì)10ml. 樣品濾過,精密量取續(xù)濾液5mb箱密加入025mol/L氫氧化鈉悔液1 ml,揺勻，作為供試品浴液.巧瞎弘：以喫丿:竝呻対照胡適吊.）11 pH 6.8斶卅紋沖改刪f制；$戒20 Ug/ml的涓液

33、卩閑密吊取5ml粘密加入0.25mol/L化鈉潘浚 1.0mL混勻,作為對(duì)照品溶液分別取上述對(duì)照品溶液和供試品溶液各2O|1L注入液相色諧儀,記 錄色譜圖（圖1）,按外標(biāo)法以峰面枳計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的溶出度，并灣 第累枳溶出度,繪制溶出曲線圖,溶出曲線的研究比較實(shí)例埃索美拉姓鎂腸溶片溶出試驗(yàn)方法列衣方法辭出條件|:取樣時(shí)間點(diǎn)min |考察目標(biāo)ApH1.2鹽轉(zhuǎn).lOOfpm120考察札體功眾濡壯者目?jī)?nèi)釋放5:BpZ5磷狡蜚緩”莎lOOrpm120考案中老年人瞬冒內(nèi)驛放 匣CpH6.8鸞轅埜渥卻我lOOrpm5、10 15. 30, 45.60考蔡在場(chǎng)內(nèi)菊物釋秋巨D(zhuǎn)pHL2鹽做2h“pH6.0硏般鹽緩沖

34、 涼EOrpm15. 30、45、60、9嘰1?0. 150 180怏擬人體在十二耗肪藥物 世放如.注總玨遲軽放EpHl. 2鹽&(2lmp H6.0碎窈筈緩沖 戒，luotpm15 , 30、45、60、9人120. 150. 180垮察在十二措購(gòu)婕勒的多 蟲性，注意延遲卷此 防止出現(xiàn)“劑a：幀瀉”fpHl2鹽險(xiǎn)2h”pHG8詢怕鹽巒沖 液.SOrpm5、10. 15. 30. 45.60醫(yī)擬人體在員.耘藥欽釋 飯歷，注意延遲祥放GpHl.2鹽釀(2hpHG8確霞鹽緩7中 液.lOOfpfn5. 10. 15. 30. 4S.60漫據(jù)人體主昌.腸奐檢聲 放雖H純化水+100rpm60、120

35、、150 180、240v 300考察在噸丸水寧藥物釋放溶出曲線的研究比較實(shí)例系統(tǒng)實(shí)驗(yàn) 0002J040DM0Ln0002S0400oeo2004X0&oHfM ( nun )圖1艾司奧美拉啖錢高效液相色語(yǔ)圖注:A空液汕對(duì)照品搐權(quán)皿供試品湃液溶出曲線的研究比較實(shí)例自制制劑1J參比制劑采川8種方法測(cè)得的累枳溶;B曲線(B2日研利棗與參比制刑(RI,D)在不間介1R中的渚岀曲域溶出曲線的研究比較實(shí)例自研制劑和RLD溶出和似性因子1=2計(jì)算結(jié)果樣品妣號(hào)溶出條件及相應(yīng)F2值A(chǔ)BcDEFGin85602 7168626715min 855935482897315min7085溶

36、出曲線的研究比較實(shí)例本次試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證線性關(guān)系精密稱取奧美拉哇對(duì)鳳品適量，用pH 6.8減酸鹽緩沖液定塑稀程 成每lml含奧美拉哇2、10. 16、20. 25. 30和40 ng/ml的溶液.再各祗密 量取5 ml.桔密加0.25 mol/L氫氧化鈉溶液lml.摒勻.作為線性實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)涪 液。進(jìn)行HPLC測(cè)定.以琛面積(Y)對(duì)濃度(X)進(jìn)行回歸.結(jié)果線性回歸 方程為Y-19998X-7133, r-0.9999結(jié)果衷明，奧英拉陞在240 pg/ml范圍 內(nèi)線性關(guān)系良好。賣復(fù)性取自研制劑1片.以pH 6.8 酸鹽緩沖液1000 ml為涪出介質(zhì).在30 min時(shí)平行取樣6份.進(jìn)行HPLC測(cè)定，結(jié)

37、果6份供試潘液主峰峰面積的RSD 為0.56%r表明本法重復(fù)性良好回收率按處方比例制備空亡輯料，以pH 6.8璘酸鹽緩沖液1000 ml為洛出介 質(zhì)進(jìn)行溶出度夾驗(yàn)，30 mln取樣，濾過，取續(xù)濾液為空白埔料溶液以空 白輔料溶液為稀釋液.分別制各含奧美拘坐濃度為4、10. 20ng/ml的洛液 分別精密疑取5ml,韜密加入O25mol/L氫氣化鈉沼液l0ml每一儂度各配 制3份，作為供試品溶液。迸行HPLC測(cè)定，并計(jì)算回收率結(jié)果顯示，奧 美拉醴在低、中、高3個(gè)水平下平均回收率分別為:994%. 99.3%. 99.2%, RSD均1%,表明本法準(zhǔn)確度好。專屬性、濾膜吸附實(shí)驗(yàn).溶液穩(wěn)定性.中間精密

38、度略溶出曲線的研究比較實(shí)例研究結(jié)論洛岀曲線的對(duì)比實(shí)驗(yàn)是有效分辨固體藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的方法，對(duì)于腸涪制 劑的吸收特性而言.需妄考察其在人體胃腸請(qǐng)各個(gè)階段、不同年齡、不同尋 腸道功能的吸收特征，故需考察不同種類的溶出條件，以保證所研制的藥物 在不同人群中同RLD均達(dá)到冋樣的臨床效果。本研究設(shè)置的各種溶止條件， 均龍應(yīng)44=1的胃腸追階段或1、同的胃腸道功能。研究發(fā)現(xiàn)RLD在不同溶出 介質(zhì)中溶出速率筮異較大.故旺自研制劑的處方和T藝提岀了較高的更求. 通過大屋的洵選和模索.包硏制劑同RLD在不同洛出條件下港岀行為基本相 似，為后續(xù)開展生物等效性研究莫定了良好的基礎(chǔ)。涪出度方法學(xué)驗(yàn)證均以pH 6.8緩沖液為稀釋液進(jìn)行研究，考慮到艾司舅美拉 哇在較低pH條件下不穩(wěn)定.未進(jìn)行其他幾種介質(zhì)下的鯊證.但所建立的 HPLC法適用于其他介氏下的溶出度檢測(cè)，除文中所列驗(yàn)證項(xiàng)目外.還對(duì)方 法的專屬性、濾橫吸附實(shí)驗(yàn)、落滋穩(wěn)定性、中間精密度等進(jìn)行了驗(yàn)證臉證結(jié) 果證明該測(cè)定方法專屬性好，適合該藥溶出度的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn).本品在PH 6.0 酸鹽緩沖液F溶出莊線的后期呈現(xiàn)一個(gè)明顯下滑 的趨勢(shì).可能是由于本品在p