新藥臨床研究基本程序(20210216092925)

1、文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持GCP培訓新藥臨床研究基本程序一、背景資料GCP: Good Clinical Practice的縮寫，中文意為 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范” 我國現(xiàn)行的GCP法規(guī)于2003年8月6日發(fā)布，并于2003年9月1日起正式施行。1、GCP誕生的歷史背景GCP的概念產(chǎn)生于70年代，主要源于：? 濫用人類受試者? 隨意進行臨床試驗? 不重視受試者的權(quán)益? 發(fā)生嚴重不良事件讓我們來了解兩起著名的嚴重不良事件1938年的萬靈磺胺事件1937年秋天，美國田納西州的馬森吉爾藥廠， 未經(jīng)有關(guān)政府部門批準，采用工 業(yè)溶劑二甘醇代替酒精，生產(chǎn)出一種磺胺酏劑，

2、用于治療感染性疾病。到這一年9-10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病大量增加。調(diào)查證明這種情況與該公司生產(chǎn)的磺胺酏劑有關(guān)，共發(fā)現(xiàn) 358名病人，死亡107人。20世紀最大的藥物災(zāi)難：60年代的 反應(yīng)?！笔录?0世紀50年代后期原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應(yīng) 的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide （又稱反應(yīng)停、沙利度胺、肽咪哌啶酮 ）。實際上這是一種10 0%的致畸胎藥。該藥出售后的 6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日 本以及拉丁美洲、非洲的共 28個國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有6 0008000例，日本約有1000例）。患兒無肢、短肢、

3、肢間有蹼、心臟畸形等先天 性異常，呈海豹肢畸形（phocornelia ）。嚴重不良事件的發(fā)生，使世界各國政府認識到有必要通過立法，要求藥品上市 前必須進行臨床試驗，以評價其安全性和有效性。2、GCP的制訂國際上：1980年美國最早提出 GCP1981年歐共體制定GCP1992年歐共體頒發(fā)GCP指南1994年WHO-GCP指南發(fā)布1996 年 ICH-GCP 發(fā)布國內(nèi):1文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持20?1986-1995 年 了解、醞釀階段? 1998年3月2日 衛(wèi)生部頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）

4、?1999年9月1日 SDA發(fā)布并執(zhí)行藥品臨床試驗管理規(guī)范?2003年8月6日 SFDA修訂并發(fā)布藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，并于03年9月1日起正式施行。3、GCP的概念與目的GCP是關(guān)于藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān) 查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告等。實施GCP的目的，是保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠；同時是為了保護 受試者權(quán)益并保障其安全。4、GCP的核心倫理性 保護受試者權(quán)益并保障其安全?？茖W性試驗資料完整、準確、公正，結(jié)果科學可靠。二、依法開展臨床研究（臨床試驗）1、目前涉及到臨床試驗的法律法規(guī)有：中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施

5、條例藥品注冊管理辦法藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行），等等2、開展臨床試驗的兩個必要條件1. 獲得臨床研究批件：即已經(jīng)得到SFDA的批準；只要是在人體上進行的藥學研究，都歸為臨床試驗，都必須經(jīng)過 SFDA的批準。2. 獲得倫理批件：遵循 GCP要求，臨床試驗開展前必須取得所在研究機構(gòu)的倫理委員會 的批準。設(shè)立倫理委員會是保障受試者權(quán)益的方法之一。倫理委員會組成要求：? 至少5人（實際上一般是 7 9人，也有十幾個人組成的倫理委員會）； ? 有不同性別的委員；? 有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者；? 法律專業(yè)人員；? 非臨床試驗機構(gòu)的委員；主

6、要職責：3文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持保護受試者權(quán)益，并確保試驗的科學性和可靠性。 倫理委員會的工作相對獨立， 有固定的工作程序，工作內(nèi)容是從保障受試者的角度嚴格審議臨床試驗方案。三、臨床試驗的三個階段（一）臨床試驗的籌備階段1、臨床試驗資料的編寫進行藥物的臨床試驗，必須有充分的臨床前和臨床資料，對于藥物的臨床前研 究，有GLP等相關(guān)法規(guī)的要求。在臨床試驗實施前，必須為試驗的具體實施人，即研究者提供該藥物的藥學與 臨床研究資料，以使研究者了解該藥物的性質(zhì)及療效與安全性等。一般做兩個文件：研究者手冊與試驗

7、藥品概述。這兩個文件的內(nèi)容需要實時更新。CRF表的設(shè)計病例報告表（Case Report Form）簡稱CRF表，是臨床試驗中臨床資料的記 錄方式。它是按試驗方案內(nèi)容設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程 中的數(shù)據(jù)。CRF表是研究方案的全面體現(xiàn)。CRF表不是原始記錄：它是按照受試者病歷上記載的內(nèi)容抄錄的，受試者的病 歷（包括為臨床研究專門設(shè)計的格式病歷和醫(yī)院的大病歷等）才是原始記錄。病歷報告表中所選項目應(yīng)恰如其分：? 研究方案中所規(guī)定的項目? 統(tǒng)計分析，總結(jié)報告中所需要的項目? 向SFDA申報資料中所需的項目? 原始資料中所摘取的需登入 CRF表中的項目必須能反映研究者的臨床試驗工作，

8、不要丟失研究方案中有用的信息? 病例報告表應(yīng)一式三份，使用無碳復寫紙印制? 病例報告中的所填寫內(nèi)容應(yīng)為選擇項或數(shù)據(jù)，盡量少用描述句子? 對于不良事件、脫落或剔除病例，當設(shè)定的項目不足以表達研究者意見時，研究者應(yīng)在CRF上書寫清楚供分析參考? 病例報告表的每一頁應(yīng)有研究者簽字，最后一頁是試驗中心的負責研究者有關(guān)CRF審核簽字。臨床研究方案的設(shè)計 臨床研究方案的設(shè)計 臨床研究方案的設(shè)計 臨床研究方案的設(shè)計基本要求：? 方案應(yīng)由研究者與申辦者在臨床試驗開始前共同討論制定? 方案必須由參加臨床試驗的主要研究者及申辦者簽章并注明日期? 臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。臨床試驗中，若確有需要，

9、可按 規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚⒃僖淮谓?jīng)倫理委員會審批。臨床試驗方案設(shè)計的基本原則對照試驗（1）對照試驗的類型? 平行對照：試驗組自始至終使用試驗藥，對照組自始至終使用對照藥的對照方式，II、III期臨床試驗中常用? 交叉對照：也是自身對照，受試者先用試驗藥或者對照藥，在經(jīng)過清洗期后，再應(yīng) 用另一種藥物（試驗藥或?qū)φ账帲?，此對照方法多用于生物等效性試驗、I期藥代試驗（2）對照藥的選擇? 陽性藥對照：已上市、公認有效、同類型、同劑型等? 安慰劑對照：用于輕癥及功能性疾病患者? 歷史對照：現(xiàn)在的新藥試驗中基本不用隨機試驗臨床試驗必須遵守隨機化原則，因為在一般數(shù)理統(tǒng)計所提供的方法都是在隨機 抽樣的基

10、礎(chǔ)上推演而來的，非隨機的樣本不能很好地代表總體，統(tǒng)計將是無意義的。 隨機化也是有效控制選擇性偏倚及抽樣誤差的方法。目前的實現(xiàn)方法是用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表（可重復產(chǎn)生），以此表將試驗 用藥品進行編號，在病人入組后順序發(fā)藥。盲法目的是排除來自研究者與受試者的主觀偏倚。根據(jù)盲的程度，分為雙盲、單盲 及非盲。若條件許可，一般應(yīng)采取雙盲設(shè)計。（1）單盲一般是盲受試者，研究者不設(shè)盲，不能排除來自研究者主觀影響，所以療效的 評定應(yīng)有嚴格的客觀指標。（2）雙盲除了編盲者之外，參與試驗研究的人都應(yīng)處于盲態(tài)。雙盲試驗的基本要求? 要求試驗藥與對照藥形、色、味及用法等均完全一樣? 應(yīng)規(guī)定盲底保存、破盲條件、時間和

11、程序；并應(yīng)明確揭盲的程序，是兩次揭盲還是 一次揭盲? 發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗用藥以便搶救處治時，可按規(guī)定程序緊急破 盲，同時該編碼病例中止試驗?zāi)壳半p盲試驗常用的 雙模擬”技術(shù)雙模擬技術(shù)實際上就是分別制做試驗藥與對照藥的安慰劑，并交叉置于試驗藥 與對照藥中的一種方法。要求：要進行安慰劑的藥檢（不能檢出藥效成分）；不能改變對照藥的劑型等。病例數(shù)的計算? 有統(tǒng)計學公式? 一般以注冊管理辦法中的要求為參考注：臨床試驗方案的內(nèi)容可參考 GCP。2、臨床試驗單位的篩選應(yīng)在有臨床試驗資格的單位進行臨床試驗，尤其是組長單位（負責單位），必 須是藥物臨床試驗基地，參加單位盡量選擇基地醫(yī)院（若必須選擇

12、非基地醫(yī)院時， 要報SFDA安監(jiān)司批準，且原則上必須是三甲醫(yī)院），同時非基地承擔的病例數(shù)不 得超過50% （IV期除外）。3、臨床試驗用藥品的準備試驗用藥品包括試驗藥與對照藥，對照藥為市售產(chǎn)品；試驗藥應(yīng)在符合GMP條件的生產(chǎn)場所生產(chǎn)并經(jīng)檢驗合格（可以按申報的質(zhì)量標準進行自檢，也可以委托 檢驗）。藥品標簽上應(yīng)明確寫明臨床試驗用藥，并標明有效期限（一般標示為在“ XXXX年XX月XX日前使用”同時要標明不得用于臨床試驗外的任何其它用途，包括對 照藥。4、臨床協(xié)調(diào)會的召開與方案的定稿? 發(fā)出會議通知（邀請函）；? 協(xié)調(diào)會上專家對臨床方案草案進行討論并應(yīng)取得一致意見；? 協(xié)調(diào)會后，按專家的一致意見對方

13、案進行修訂；? 修訂后的方案經(jīng)主要研究者、申辦者雙方簽字確認后生效二、臨床試驗的實施1、受試者的篩選與入組? 嚴格遵循臨床試驗方案? 患者自愿的原則，獲得知情同意并簽字確認? 每一個經(jīng)篩選的患者都應(yīng)有其病歷記錄（原始記錄）以備日后查閱? 入選率不能過高；入選率過低，則臨床方案可能有問題。2、受試者的知情同意? 受試者（或其法定監(jiān)護人）應(yīng)知情同意。受試者在入選臨床試驗前，研究者把此試 驗將給受試者帶來的所有受益與風險、試驗步驟、受試者權(quán)益等等內(nèi)容均講清楚， 并且病人能夠理解。? 受試者（或其法定監(jiān)護人）在獲得知情同意后，還應(yīng)在知情同意書上簽字確認。知 情同意書上應(yīng)將受試者的所有權(quán)益以及可能受到的

14、損害，用受試者能夠理解的文字 表述清楚。? 兒童作為受試者，若能作出參加研究的決定時，還應(yīng)征得其本人同意。3、不良事件與嚴重不良事件在試驗期間，受試者出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，均記錄為不良事件。國際上給 藥品不良事件下的定義為：指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該 藥有因果關(guān)系。如：試驗期間出現(xiàn)車禍；出組時實驗室檢測指標的有臨床意義的異 常等。不良事件與不良反應(yīng)的區(qū)別：一般來說，藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的 反應(yīng)，而藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。不良事件的發(fā)現(xiàn)和記錄? 一個描述：癥狀、程度、頻率? 二個時間：發(fā)生時間、持續(xù)時間? 三項工作：檢查、治療、判斷嚴重不良事件的

15、處理與快速報告制度GCP的要求；住院病人發(fā)生嚴重不良事件后研究者應(yīng)立即對其進行醫(yī)療救治; 非住院的病人應(yīng)及時到研究單位診治?？焖賵蟾? 報告對象：本研究單位和主要研究單位的國家藥品臨床研究基地倫理委員會，申辦 者，SFDA安監(jiān)司（24小時內(nèi)）。? 報告內(nèi)容：包括患者信息、可疑藥物名稱、報告來源、嚴重且非預期的事件或結(jié)果 （癥狀、時間、程序、治療、轉(zhuǎn)歸）、因果關(guān)系初步評價、報告人信息等。4、原始記錄與CRF的填寫一般在格式病歷與CRF表的封二上都有填寫說明，比如數(shù)字的填寫，如何進行 劃改等內(nèi)容。5、試驗實施過程的監(jiān)查臨床試驗監(jiān)查的重點? 受試者：確認所有受試者均已按要求取得知情同意書，其權(quán)益、健

16、康和安全已得到 保障，受試者符合試驗篩選條件；? 試驗藥物：按要求進行保存、領(lǐng)??；嚴格按方案使用試驗藥物；試驗藥物的交接、 保存與領(lǐng)用均有記錄等；? 試驗記錄：確認試驗過程應(yīng)記錄的相關(guān)表格齊全且已填寫完整；格式病歷（原始病 歷）與CRF表正確填寫；CRF表中的數(shù)據(jù)與原始病歷中的一致；所有不良事件均 已記錄，所有嚴重不良事件均已記錄并報告等。三、臨床試驗的總結(jié)1、臨床試驗數(shù)據(jù)的錄入與核查臨床試驗數(shù)據(jù)的錄入與核查是保證臨床試驗質(zhì)量的非常重要的一個環(huán)節(jié)，主要 涉及三方：研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員? 研究者：根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入CRF? 監(jiān)查員：核查、傳遞

17、CRF，是研究者和數(shù)據(jù)管理員信息交流的橋梁? 數(shù)據(jù)管理員：根據(jù) CRF建立數(shù)據(jù)庫、將 CRF上的數(shù)據(jù)輸入并整理，以供分析。監(jiān)查員的任務(wù)? 監(jiān)查試驗的進行是否遵循試驗方案（如檢查有無不符合入選/排除標準的病例等）? 對病例報告表進行核查：檢查所填寫的內(nèi)容、 項目是否有誤，并進行原始資料核對。確認所有CRF填寫正確完整，與原始資料一致。一旦發(fā)現(xiàn)問題及時糾正錯誤。? 在完成核查后，監(jiān)查員應(yīng)將填寫完整、準確的CRF表及時送交數(shù)據(jù)管理員。數(shù)據(jù)管理員的任務(wù)? 建立數(shù)據(jù)庫并測試? CRF的簽收? 雙份獨立錄入并校對? 利用程序進行邏輯檢查并生成數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（ query）? 反復的較對、修改直到所有 QUER

18、Y表已返回并已解決? 盲態(tài)核查、數(shù)據(jù)鎖定、揭盲等。2、統(tǒng)計分析報告的撰寫? 由生物統(tǒng)計專業(yè)人員完成；? 按已制定的統(tǒng)計分析計劃（已確定的分析集、統(tǒng)計分析方法等）進行統(tǒng)計分析并寫出報告；? 注明所使用的統(tǒng)計分析軟件（目前 SFDA對統(tǒng)計軟件無特別要求，但一般使用SPSS 或 SAS ）。3、臨床試驗總結(jié)報告的撰寫內(nèi)容的框架與臨床研究方案相似，總結(jié)報告的重點內(nèi)容：研究結(jié)果? 隨機進入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例數(shù)及其理由；? 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；? 對所有療效指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間的差異。統(tǒng)計結(jié)果 的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；? 多中心研究評價療效時，應(yīng)考慮中