第34章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

1、 內(nèi)分泌藥理的回顧（20世紀(jì)） 早期的替代療法 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 甲狀腺制劑：粘液性水腫 胰島素：糖尿病 非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 胰島素：精神分裂癥 甲狀腺制劑：肥胖 糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過(guò)敏 內(nèi)分泌藥理的回顧 類(lèi)固醇激素類(lèi)似物的研究（五十年代） 性激素類(lèi)似物及避孕藥的研究 性激素類(lèi)似物：睪丸素（同化作用） 苯丙酸諾龍 康力龍 避孕藥：控制人口 內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類(lèi)化合物 口服降糖藥：磺酰脲類(lèi) 激素對(duì)抗劑 安體舒通：醛固酮 三苯氧胺：雌激素 米非司酮：黃體酮 影響內(nèi)分泌藥物作用的因素 激素與血漿蛋白結(jié)合 激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象 激素抗體 其他藥物的影響 激素的給藥方式 激素的脈沖式分泌 (epi

2、sodic secretion, ES) 一、腎上腺皮質(zhì)激素分類(lèi) (adrenocortical hormones)-甾體類(lèi)化合物 鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌 （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶分泌 （雄激素；少量雌激素） 外 內(nèi) 腎上腺皮質(zhì) 二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系 腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu) 腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能 必需基團(tuán) 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基 鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu) C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián) 糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu) C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙 鍵抗炎作用增強(qiáng)

3、、水鹽代謝作用減弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、 水鹽代謝作用更弱 第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 一、作用機(jī)制 經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng) 糖皮質(zhì)激素受體(GR) 由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成 其C端與GCS結(jié)合； 中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為 DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn) 移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激素結(jié)合功能區(qū) 2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有 關(guān) GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合 組成：兩個(gè)分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與

4、GR結(jié)合； 避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng) GR受體激活后的反應(yīng) GCS與GR結(jié)合 Hsp90被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 進(jìn)入核內(nèi) 與靶基因啟動(dòng)子序列的 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE） 結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少 通過(guò)mRNA影響蛋白質(zhì)合成 圖34-2 糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響 非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過(guò)敏） 與細(xì)胞膜類(lèi)固醇受體有關(guān)，不通過(guò)胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生） 課間休息 二、藥理作用 1. 允許作用 (perm

5、issive action) 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)， 但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件； 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、 免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、 阻礙創(chuàng)口愈合 作用機(jī)制 抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽 抑制細(xì)胞因子

6、的產(chǎn)生 細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥); 促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化 血管通透性 ，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、 分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等細(xì) 胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng) 抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素 等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過(guò)細(xì)胞因子反應(yīng)性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的 活性; NO 血漿滲出、水腫形成、組織損傷 對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響 細(xì)胞增殖相關(guān)基 因(C-myc, C-myb)表達(dá)下調(diào) 特異性核 酸內(nèi)切酶表達(dá)增高 細(xì)胞凋亡 （作用可

7、被GR拮抗劑 RU38486所阻斷） 3. 免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用 免疫抑制作用機(jī)制 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解; 對(duì)淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì) 的合成; 減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）; 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子 的生成）; NF-KB過(guò)度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排 斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān) 抗過(guò)敏作用機(jī)制 抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、 5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等 4. 抗毒抗休克作用 作用機(jī)制 擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出 量增加; 抑制炎性

8、因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感 性擴(kuò)管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。 5. 其他作用 退熱作用 抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、 減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興 奮性; 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn) 消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松

9、 三、體內(nèi)過(guò)程 口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8 - 12小時(shí) 90%以上與血漿蛋白結(jié)合 77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合 15%與白蛋白結(jié)合 影響CBG合成的因素 雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離 氫化可的松減少 肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型 皮質(zhì)激素增多 主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié) 合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化 可的松與潑尼松龍而生效 嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼 松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量 課間休息 四、臨床應(yīng)用 替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減

10、退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。 自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾?。?風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘 過(guò)敏性休克等過(guò)敏性疾病 抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時(shí)、 大劑量突 擊治療； 過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 血液?。?急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等 局部應(yīng)用 皮膚?。浩?/p>

11、炎、濕疹，肛門(mén)瘙癢等 眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎 皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺 反饋調(diào)節(jié)通路 正反饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌 糖、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 長(zhǎng)負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放 六、生理效應(yīng) 糖代謝 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白質(zhì)代謝 負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加， 合成抑制） 脂肪代謝 促進(jìn)分解，抑制合成 - 血膽固醇 ，脂肪重 新分布 水電解質(zhì)代謝 潴鈉排鉀；利尿；低血鈣 核酸代

12、謝 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜 轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) - 抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨 基酸等物質(zhì)的攝取 七、不良反應(yīng) 長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神失常。 其他：負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時(shí)出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定） 停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥， 停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥） 八、禁忌癥 嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動(dòng)性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。 九、用法與療程 大劑量突擊療法 嚴(yán)重中毒性感染、休克 一般劑量長(zhǎng)期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 隔日療法 第二節(jié) 促皮質(zhì)素及 皮質(zhì)激素抑制藥 一、促皮質(zhì)素