學(xué)習(xí)記憶LTD和LTP

1、學(xué)習(xí)與記憶學(xué)習(xí)與記憶- 學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)(learning)：機(jī)體為適應(yīng)環(huán)境的機(jī)體為適應(yīng)環(huán)境的 變化而獲得新的行為習(xí)慣（或經(jīng)驗(yàn)）變化而獲得新的行為習(xí)慣（或經(jīng)驗(yàn)） 的過程。的過程。 記憶記憶(memory)：學(xué)習(xí)到的信息貯存學(xué)習(xí)到的信息貯存 和和“讀出讀出”的神經(jīng)活動(dòng)過程。的神經(jīng)活動(dòng)過程。 Part : Introduction （一）學(xué)習(xí)的形式（一）學(xué)習(xí)的形式 1、非聯(lián)合型學(xué)習(xí)、非聯(lián)合型學(xué)習(xí)(nonassociative learning)： 不需要在刺激和反應(yīng)之間形成某種明確不需要在刺激和反應(yīng)之間形成某種明確 的聯(lián)系。的聯(lián)系。 2、聯(lián)合學(xué)習(xí)聯(lián)合學(xué)習(xí)(associative learning): 兩個(gè)

2、事件在時(shí)間上很靠近地重復(fù)發(fā)生，兩個(gè)事件在時(shí)間上很靠近地重復(fù)發(fā)生， 最后在腦內(nèi)逐漸形成聯(lián)系。最后在腦內(nèi)逐漸形成聯(lián)系。 （ 簡(jiǎn)單學(xué)習(xí)）簡(jiǎn)單學(xué)習(xí)） 習(xí)慣化習(xí)慣化敏感化敏感化 1、建立經(jīng)典條件反射所需的基本條件、建立經(jīng)典條件反射所需的基本條件: （1）條件條件刺激刺激(conditioned stimulus)先于先于 非條件刺激非條件刺激(unconditioned stimulus)， 且多次且多次強(qiáng)化（強(qiáng)化（reinfoecement)結(jié)合；結(jié)合； （2）與動(dòng)物機(jī)體狀態(tài)有密切關(guān)系。）與動(dòng)物機(jī)體狀態(tài)有密切關(guān)系。 2、經(jīng)典條件反射的消退、經(jīng)典條件反射的消退(extinction): 反復(fù)給予條件刺激

3、而不強(qiáng)化，條件刺激反復(fù)給予條件刺激而不強(qiáng)化，條件刺激 轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為抑制抑制中樞的刺激。中樞的刺激。 條件反射活動(dòng)的基本規(guī)律條件反射活動(dòng)的基本規(guī)律: 第一信號(hào)系統(tǒng)第一信號(hào)系統(tǒng)(first signal system) 現(xiàn)實(shí)具體現(xiàn)實(shí)具體的信號(hào)為第一信號(hào)，對(duì)第一的信號(hào)為第一信號(hào)，對(duì)第一 信號(hào)發(fā)生反應(yīng)的系統(tǒng)稱為第一信號(hào)系統(tǒng)。信號(hào)發(fā)生反應(yīng)的系統(tǒng)稱為第一信號(hào)系統(tǒng)。 第二信號(hào)系統(tǒng)第二信號(hào)系統(tǒng)(seconed signal system) 相應(yīng)的相應(yīng)的語詞語詞為第二信號(hào)，對(duì)第二信號(hào)為第二信號(hào)，對(duì)第二信號(hào) 發(fā)生反應(yīng)的系統(tǒng)功能稱為第二信號(hào)系統(tǒng)。發(fā)生反應(yīng)的系統(tǒng)功能稱為第二信號(hào)系統(tǒng)。 是動(dòng)物和人類區(qū)別的重要特征。是動(dòng)

4、物和人類區(qū)別的重要特征。 （二）（二） 兩種信號(hào)系統(tǒng)學(xué)說兩種信號(hào)系統(tǒng)學(xué)說 1、短時(shí)性記憶短時(shí)性記憶(short-term memory) 信息貯存不牢固。信息貯存不牢固。 2、長(zhǎng)時(shí)性記憶長(zhǎng)時(shí)性記憶(long-term memory) 形成痕跡，非常牢固，不易受干擾而發(fā)生形成痕跡，非常牢固，不易受干擾而發(fā)生 障礙。障礙。 3、記憶的四個(gè)階段記憶的四個(gè)階段 感覺性記憶、第一級(jí)記憶、感覺性記憶、第一級(jí)記憶、 第二級(jí)記憶和第三級(jí)記憶。第二級(jí)記憶和第三級(jí)記憶。 (三三) 記憶的過程記憶的過程 人類記憶過程四個(gè)階段的示意圖人類記憶過程四個(gè)階段的示意圖 刺激刺激 ( (信息信息) ) (四四) 遺遺 忘忘

5、*定義：定義：部分或完全失去回憶或再認(rèn)的能力。部分或完全失去回憶或再認(rèn)的能力。 *原因：原因：條件刺激久不予以強(qiáng)化，條件刺激久不予以強(qiáng)化， 久不復(fù)習(xí)所引起的消退抑制；久不復(fù)習(xí)所引起的消退抑制； 后來信息的干擾。后來信息的干擾。 *分類：分類：順行性遺忘順行性遺忘(anterograde amnesia)： 不能保留新近獲得不能保留新近獲得 的信息，多見于慢性酒精中毒。的信息，多見于慢性酒精中毒。 逆行性遺忘逆行性遺忘(retrograde amnesia)： 不能回憶腦功能障礙發(fā)生之前一段時(shí)間不能回憶腦功能障礙發(fā)生之前一段時(shí)間 內(nèi)的經(jīng)歷，多見于腦震蕩。內(nèi)的經(jīng)歷，多見于腦震蕩。 (五五) 學(xué)習(xí)和

6、記憶的機(jī)制學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制 1神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制 感覺性記憶和第一級(jí)記憶與突觸的感覺性記憶和第一級(jí)記憶與突觸的可塑性可塑性 (plasticity) 改變有關(guān)。改變有關(guān)。 2神經(jīng)生物化學(xué)機(jī)制神經(jīng)生物化學(xué)機(jī)制 長(zhǎng)時(shí)性的記憶與腦內(nèi)長(zhǎng)時(shí)性的記憶與腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成有關(guān)。有關(guān)。 另外中樞遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)有關(guān)另外中樞遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)有關(guān)。 3神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制 持久性記憶與持久性記憶與建立新的突觸建立新的突觸聯(lián)系有關(guān)。聯(lián)系有關(guān)。 (plasticity) 參與記憶參與記憶 (海馬環(huán)路海馬環(huán)路): 4.影響內(nèi)臟活動(dòng)影響內(nèi)臟活動(dòng) Part : 學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)機(jī)制學(xué)習(xí)與記憶

7、的神經(jīng)機(jī)制 研究進(jìn)展：研究進(jìn)展： LTP and LTD - two forms of learning and memory Learning and memory are important computational strategies of the brain. 一一. Introduction 研研 究究 基基 礎(chǔ)：礎(chǔ)： They are generally believed to result from changes in synaptic efficacy ( 突觸可塑性突觸可塑性) induced by afferent activity. Cell 學(xué)習(xí)學(xué)習(xí) 記憶記憶 突

8、觸可塑性突觸可塑性 二二. . MethodsMethods Single Unit Extracellular Recording Advantage: . Dosent interfere intracellular component & pathway . Easy to get stable long-last recording Disadvantage: . High electrode resistance . Very small response (1mV) need high magnification amplifier & low noise environment.

9、 . Cant change membrane potential or modify intracellular component. Limited to a certain area due to the difficult to isolate single cell activity from others If the electrode is a microelectrode, with a very small tip size, the electrode will usually detect the activity of at most one neuron. Vp A

10、mplifier Action Potential, EPSP, IPSP Field Extracellular Recording Field EPSP recording Advantage: . Dosent interfere intracellular component & pathway . Easy to get stable long-last recording Disadvantage: . Mixed voltage change, not from single cell . Cant modify intracellular component & pathway

11、 or change membrane potential . Small response (50m mV-2mV) need high magnification amplifier & low noise environment. FP (Field Potential)- local current sinks or sources that are generated by the collective activity of many cells. Field EPSP-simultaneous activation of many neurons by excitatory sy

12、naptic transmission or a summation of EPSPs from many dendrites. field Potential, field EPSP Suction Suction/ voltage pulses Pull slowly Pull quickly (low Ca2+) CELL Electrode pipette tip electrode Patch Clamp intracellular Recording Gigaohm seal Whole-cell Patch Recording Advantage: . Single cell r

13、ecording . Record currents through multiple channels at once . Can do both current clamp and voltage clamp . lower access resistance & easier to clamp . Bigger response . Easy to apply compound intracellularly & modify intracellular component & pathway . Using membrane impermeable drug can distingui

14、sh post/pre-synaptic effect Disadvantage: . Dilute cytoplasmic components (dialyzing“ the cells contents) . Hard to get stable & long last recording There is a grace period at the beginning of a whole-cell recording, lasting approximately 10 minutes, when one can take measurements before the cell ha

15、s been dialyzed. Action Potential/current, EPSP/EPSC, IPSP/IPSC Cuts ultra-thin (100-400 m) brain slices for electrophysiologi cal and imaging studies. Cleaning procedurePatch procedure Visualized Patch 1. Approaching2. Attaching3. Seal formation4. Rupture of membrane A small repetitive current or v

16、oltage pulse is applied to the electrode at relatively high frequency (e.g., 10 Hz) and the voltage or current response is monitored with anoscilloscope Blind Patch E(I)PSP vs E(I)PSC EPSP - Excitatory Post Synaptic Potential IPSP - Inhibitory Post Synaptic Potential Measured By Current Clamp Measur

17、ed By Voltage Clamp 0.5 mV 50 ms EPSC - Excitatory Post Synaptic Current IPSC - Inhibitory Post Synaptic Current 100pA 50ms 100 200 1 hr EPSP % tetanus AMPA receptors NMDA receptors AMPA receptor-containing secretory vesicles AMPA receptor-containing clathrin-coated vesicles ? Degradation?Synthesis

18、Pre-synaptic terminal Post-synaptic neuron 谷氨酸受體谷氨酸受體(glutamate receptor，GluR)是中樞神是中樞神 經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體。經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體。 AMPA and Kainate NMDA NMDAR Learning and Memory Development Stroke Epilepsy Huntington Disease AIDS related Dementi a Neurotrauma (一一) Role of NMDA Receptors in LTP/LTD induction 1

19、234 Extracellular side Intracellular side COOH 2NH glutamate Before Stimulation During Stimulation After Stimulation Mg2+ block relieved _ _ _ _ _ + + + + + + _ _ _ _ _ _ Neuron ANeuron ANeuron A Neuron B Neuron B Neuron B NMDA receptor blocked by Mg2+ Glutamate locks into receptor Ca2+ flows throug

20、h NMDA receptor Ca2+ Glutamate I 0.5 nA 2 s P NMDA-R 2. Experiments: Monyer et al. (1994), Neuron, 12, 529-540 NVP-AAM077 (0.4uM) 可有效阻斷可有效阻斷Pairing誘導(dǎo)產(chǎn)生的誘導(dǎo)產(chǎn)生的LTP過程。過程。 NVP: Time (min) EPSC Amplitude (100%) Ro25-6981 3uM Control Ro25-6981 0.5uM NMDA-RAMPA-R Glu AMPA NMDA 20 ms NMDA AMPA 20 pA Long-Ter

21、m Potentiation control TeTx prevent the expression of LTP in LA GluR2-3Y prevent the LTD expression in LA Summary SAH et al. Physiol Rev. Vol 83. P813 其中，其中，LALA能夠直接接受來自丘腦和皮層的傳入，但能夠直接接受來自丘腦和皮層的傳入，但杏仁核中的神經(jīng)可塑性杏仁核中的神經(jīng)可塑性 調(diào)節(jié)主要發(fā)生在丘腦調(diào)節(jié)主要發(fā)生在丘腦- LA通路。丘腦一通路。丘腦一LA(BLA)一一CeA環(huán)路，是機(jī)體產(chǎn)生條件性環(huán)路，是機(jī)體產(chǎn)生條件性 恐懼反應(yīng)的主要神經(jīng)通路?？謶址磻?yīng)的主要神經(jīng)通路。 0 0.2 0.4 0.6