抗丙型肝炎病毒藥物利巴韋林上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

1、抗乙型肝炎病毒感染藥物 拉米夫定 拉米夫定（lamivudine；3TC；商 品名“賀普丁” ），是HIV逆轉(zhuǎn)錄 酶和乙型肝炎病毒（HBV）抑制劑， 拉米夫定摻入病毒DNA鏈中，阻斷 病毒DNA鏈的合成，從而抑制HIV和 HBV的復(fù)制。 拉米夫定的服用方式 拉米夫定口服后吸收良好，拉米夫 定可用于治療HIV-1和HIV-2感染， 單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與齊多夫 定聯(lián)合使用可減少耐藥性。劑量為 150mg，每天二次。也常用于慢性 乙型肝炎的治療。劑量為100mg， 每天1次。 拉米夫定的治療終點(diǎn) 對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者， 拉米夫定治療的終點(diǎn)為HBeAg血清 轉(zhuǎn)換。對(duì)于HBeAg陰性慢性

2、乙型肝 炎，拉米夫定的療程不能確定，美 國(guó)肝病研究會(huì)（AASLD）建議，拉 米夫定治療的終點(diǎn)應(yīng)該為HBsAg的 轉(zhuǎn)陰。 拉米夫定的治療終點(diǎn) 對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，拉米 夫定可延緩肝硬化的進(jìn)展，降低肝 癌發(fā)生率。對(duì)于肝硬化患者，拉米 夫定的療程需要更長(zhǎng)，甚至要終身 治療。其他3種核苷（酸）類似物 （阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定） 的療程與拉米夫定類似。 YMDD變異 YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸 -天門冬氨酸）基序變異是導(dǎo)致HBV 對(duì)拉米夫定耐藥的原因。發(fā)生YMDD 變異后，多數(shù)患者出現(xiàn)ALT的反跳， 偶爾可發(fā)生肝功能失代償，甚至死 亡（尤其是已有肝硬化患者）。因 此，必須定期監(jiān)測(cè)H

3、BV DNA水平和 基因型耐藥。 YMDD變異 與阿德福韋聯(lián)合治療可減少拉米夫 定耐藥性的產(chǎn)生。 核苷（酸）類似物 的停藥 拉米夫定與其他3種核苷（酸）類 似物停藥后部分患者可出現(xiàn)ALT反 跳（尤其是未發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換 者），多發(fā)生在停藥后1年內(nèi)（平 均4個(gè)月內(nèi) ），少數(shù)可出現(xiàn)肝功能 失代償，甚至引起死亡。因此，在 停用核苷（酸）類似物1年之內(nèi)， 應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的臨床隨訪。 阿德福韋酯 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV；商品名“賀維力”) 是阿德 福韋的前藥。阿德福韋為無(wú)環(huán)嘌呤 類核苷酸類似物。 阿德福韋酯 在胃腸道中吸收,迅速被非特異性 酶水解形成阿德福韋, 再

4、經(jīng)兩步磷 酸酯化, 形成阿德福韋二磷酸酯, 后者可以與腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)性滲入病毒 DNA 鏈, 作為終止物抑制DNA 聚合 酶, 終止DNA 新生鏈的合成, 從而 使病毒的復(fù)制受到抑制， 阿德福韋酯的服用方式 每日一次口服 ，劑量為每日 10mg/d。阿德福韋主要用于HBeAg 陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎、乙型肝 炎肝硬化、拉米夫定耐藥慢性乙肝 患者的治療，其抗HBV作用比拉米 夫定稍差，HBV對(duì)阿德福韋的耐藥 率卻遠(yuǎn)低于拉米夫定。 阿德福韋酯的聯(lián)合治療 拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療可減 少拉米夫定耐藥患者對(duì)阿德福韋耐 藥率，故目前推薦：對(duì)于拉米夫定 耐藥患者應(yīng)在拉米夫定治療基礎(chǔ)上 加用阿德福韋。由于阿德

5、福韋的耐 藥率較低，故該藥尤其適合需要長(zhǎng) 期治療者。 恩替卡韋 恩替卡韋(entecavir ,ETV；商品 名“博路定”)恩替卡韋是環(huán)戊基 鳥苷類似物,經(jīng)口服吸收后,在細(xì)胞 內(nèi)磷酸激酶作用下,磷酸化生成具 有藥物活性的三磷酸ETV ( ETV- TP) ,作用于HBV DNA復(fù)制的起始、 逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成等3個(gè)環(huán)節(jié)， 從而抑制HBV的復(fù)制。 恩替卡韋 對(duì)拉米夫定耐藥株、阿德福韋耐藥 株具有較強(qiáng)的抑制作用。恩替卡韋 已被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎 肝硬化、拉米夫定或阿德福韋耐藥 慢性乙型肝炎的治療。劑量為0.5 mg，每天一次 ，恩替卡韋對(duì)HBV DNA的抑制作用作用最強(qiáng)，耐藥率 最低。

6、 恩替卡韋的耐藥性 已知的恩替卡韋耐藥相關(guān)的變異位 點(diǎn)為rtT184、rtS202和rtM250V， 但上述位點(diǎn)的單獨(dú)變異并不引起耐 藥的發(fā)生,只有在M204V + L180M 變異的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)上述任何一個(gè) 位點(diǎn)變異,才導(dǎo)致耐藥發(fā)生， 恩替卡韋的耐藥性 表明恩替卡韋具有較高的耐藥基因 屏障，后者是恩替卡韋耐藥率低的 主要原因之一。該藥尤其適合需要 長(zhǎng)期治療者。 替比夫定 替比夫定（Telbivudine，LdT；商 品名“素比伏” ）是一種合成的 胸腺嘧啶核苷類似物,替比夫定- 5-三磷酸鹽通過(guò)與HBV DNA 聚合 酶的天然底物胸腺嘧啶-5-三磷 酸鹽競(jìng)爭(zhēng), 抑制該酶活性。還可滲 入病毒D

7、NA，導(dǎo)致DNA 鏈合成終止, 從而抑制HBV 復(fù)制。同時(shí)是HBV 第 一條鏈與第二條鏈合成的抑制劑 替比夫定的不良反應(yīng) 替比夫定未顯示出遺傳毒性和致畸 性,對(duì)胚胎發(fā)育無(wú)不良作用，也未 發(fā)現(xiàn)有潛在的致癌性。臨床上的不 良反應(yīng)較少。 替比夫定的服用方式 用于慢性乙型肝炎的治療，其抑制 HBV DNA的作用優(yōu)于拉米夫定。推 薦劑量為600 mg，每天1次。耐藥 率低于拉米夫定，與替比夫定耐藥 相關(guān)的變異類型只有M204I（而不 是M204V）。因此，該藥與拉米夫 定有交叉耐藥性。 替諾福韋酯 替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，富馬酸替 諾福韋酯，TDF）是替諾

8、福韋的前 藥。替諾福韋化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋 相似，屬核苷酸類似物。 TDF口 服吸收后很快就水解為替諾福韋， 活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸， 后者可抑制HBV 聚合酶和HIV 逆轉(zhuǎn) 錄酶，阻止DNA鏈的延伸。 替諾福韋酯 在臨床上該藥可治療HIV/HBV混合 感染，與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用 治療HIV-1感染，由于替諾福韋具 有較強(qiáng)的抗HBV野毒株及核苷類似 物耐藥株的作用，耐藥性低，且無(wú) 明顯的腎毒性，口服耐受性好，故 在慢性乙型肝炎的治療中具有廣闊 的前景。 干擾素 干擾素（interferon,IFN）是人體 受各種誘導(dǎo)物刺激而產(chǎn)生的一類蛋 白質(zhì)，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗 增殖作用，因而抑

9、制病毒的生長(zhǎng)。 可分為、三種主要類型， 它們分別為人白細(xì)胞干擾素、人纖 維母細(xì)胞干擾素和人免疫細(xì)胞干擾 素。 干擾素 具有抗病毒作用的干擾素主要是 干擾素與干擾素， 干擾素抗 病毒作用最顯著，大多為基因重組 干擾素。 干擾素的作用方式 干擾素并不直接進(jìn)入宿主細(xì)胞殺傷 病毒，而是在細(xì)胞表面與特殊受體 結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生二十余種細(xì)胞蛋白， 其中某些蛋白對(duì)不同病毒具特殊抑 制作用。 干擾素的作用方式 另一方面干擾素并可作用于機(jī)體免 疫系統(tǒng)，包括增加前炎性細(xì)胞因子 的產(chǎn)生，增強(qiáng)（低濃度）或抑制 （高濃度）抗體生成，增強(qiáng)NK細(xì)胞 活性、巨噬細(xì)胞的吞噬作用和溶細(xì) 胞作用，抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)，增強(qiáng) 細(xì)胞表面MHC

10、抗原的表達(dá)、細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞的溶解作用、IgE介導(dǎo)的 組胺釋放、淋巴細(xì)胞和輔助細(xì)胞FC 受體表達(dá)等。 干擾素的作用方式 總之，干擾素通過(guò)其抗病毒作用和 對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用而減輕和消 除病毒感染。 干擾素 在臨床上，具有顯著抗病毒作用的 主要是干擾素，多用于治療慢性 病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型 肝炎。由于普通干擾素療效不理 想，且每周需多次給藥，故目前已 被聚乙二醇化干擾素所取代。 干擾素 市場(chǎng)上有兩種聚乙二醇化干擾素， 即40KD的-2a 聚乙二醇化干擾素 (PEGASYS ，商品名“派羅欣”) 和12 KD的-2b聚乙二醇化干擾素 (PegIntron，商品名“佩樂 能”)，均已被批

11、準(zhǔn)用于慢性乙型 肝炎和丙型肝炎的治療。 干擾素的使用方式 每周給藥一次，派羅欣每次135- 180g，佩樂能每次1.0-1.5g /Kg 體重，皮下注射。需根據(jù)外周血中 性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整干擾素的劑量。 在治療慢性丙型肝炎時(shí)需與利巴韋 林聯(lián)合應(yīng)用，單用療效較低。 干擾素的不良反應(yīng) 干擾素不良反應(yīng)較多，包括 1. 流感樣綜合癥，出現(xiàn)不同程度發(fā) 熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌痛 2. 部分患者有骨髓暫時(shí)抑制，出現(xiàn) 白細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）和 血小板減低，停藥后可恢復(fù) 3. 1/3病例輕度脫發(fā) 干擾素的不良反應(yīng) 4.心動(dòng)過(guò)速 5.偶可誘發(fā)癲癇、抑郁癥等 抗丙型肝炎病毒藥物抗丙型肝炎病毒藥物 利巴韋林利巴韋林

12、 利巴韋林（三氮唑核苷，病毒唑， ribavirin）系鳥苷、次黃嘌呤核 苷類似物。為廣譜抗病毒藥物 。 利巴韋林的作用機(jī)理 其作用機(jī)理是藥物進(jìn)入細(xì)胞后磷酸 化為利巴韋林單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)地抑 制肌苷-5-單磷酸脫氫酶，使肌苷 單磷酸不能轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤單磷酸， 阻斷鳥苷單磷酸的合成，從而抑制 多種DNA和RNA病毒的復(fù)制。 利巴韋林的使用方式 該藥水溶性好，可作為氣霧劑用于 幼兒呼吸道合胞病毒性支氣管炎和 肺炎，甲、乙型流感和副流感病毒 I、III型感染。靜脈滴注時(shí)，成人 每日500-1000mg，分2次給藥，每 次靜滴20分鐘以上。療程3-7 天。 利巴韋林的不良反應(yīng)及適應(yīng)癥 長(zhǎng)期使用該藥可致貧

13、血，為可逆性。 另一個(gè)主要適應(yīng)證為慢性丙型肝炎。 利巴韋林與干擾素聯(lián)合應(yīng)用已成 為慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 利巴韋林的劑量應(yīng)在每日16mg/kg 體重以上，但一天總量不宜超過(guò) 1200mg。 利巴韋林的聯(lián)合治療 利巴韋林單獨(dú)應(yīng)用對(duì)慢性丙型肝 炎無(wú)效，故一定要與干擾素聯(lián) 合應(yīng)用。 利巴韋林作用的可能機(jī)制為: 1. 細(xì)胞內(nèi)磷酸化的利巴韋林產(chǎn)物可 輕度的抑制HCV NS5B RNA多聚酶 的活性 利巴韋林的聯(lián)合治療 2.作為病毒的誘變劑，導(dǎo)致病毒 基因組的編碼錯(cuò)誤，降低感染 性病毒的產(chǎn)生 3.抑制宿主次黃嘌呤核苷單磷酸 脫氫酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三 磷酸鳥苷池的耗竭，影響病毒 RNA的合成 利巴韋

14、林的聯(lián)合治療 4.利巴韋林有免疫調(diào)節(jié)作用，能使病 毒免疫應(yīng)答從Th2型轉(zhuǎn)向Thl型，增 加Th 1型細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素2、 干擾素)和腫瘤壞死因子的產(chǎn) 生，誘導(dǎo)宿主T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免 疫應(yīng)答，增加病毒感染細(xì)胞的清除。 利巴韋林的不良反應(yīng) 為了克服利巴韋林誘導(dǎo)引起溶血的 不良反應(yīng)，目前正在研究的有兩種 新型的利巴韋林類似物即 Levovirin和Viramidine。 利巴韋林的類似物 Levovirin是利巴韋林的左旋對(duì)映 異構(gòu)體，具有與利巴韋林相似的免 疫調(diào)節(jié)活性，毒性低，耐受性良好， 以非磷酸化的形式自尿液排泄 。 Viramidine是一種利巴韋林的非活 性原型藥，在肝細(xì)胞腺苷脫氨酶的

15、 作用下脫去氨基轉(zhuǎn)化為利巴韋林。 干擾素 干擾素是治療丙型肝炎的主要藥 物，但其單用的療效較差，僅限于 對(duì)利巴韋林有禁忌癥的患者。與利 巴韋林聯(lián)合應(yīng)用可使療效顯著提高， 是目前慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方 案。 阿德福韋酯的服用方式 每日一次口服 ，劑量為每日 10mg/d。阿德福韋主要用于HBeAg 陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎、乙型肝 炎肝硬化、拉米夫定耐藥慢性乙肝 患者的治療，其抗HBV作用比拉米 夫定稍差，HBV對(duì)阿德福韋的耐藥 率卻遠(yuǎn)低于拉米夫定。 阿德福韋酯的聯(lián)合治療 拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療可減 少拉米夫定耐藥患者對(duì)阿德福韋耐 藥率，故目前推薦：對(duì)于拉米夫定 耐藥患者應(yīng)在拉米夫定治療基礎(chǔ)

16、上 加用阿德福韋。由于阿德福韋的耐 藥率較低，故該藥尤其適合需要長(zhǎng) 期治療者。 恩替卡韋的耐藥性 表明恩替卡韋具有較高的耐藥基因 屏障，后者是恩替卡韋耐藥率低的 主要原因之一。該藥尤其適合需要 長(zhǎng)期治療者。 替比夫定 替比夫定（Telbivudine，LdT；商 品名“素比伏” ）是一種合成的 胸腺嘧啶核苷類似物,替比夫定- 5-三磷酸鹽通過(guò)與HBV DNA 聚合 酶的天然底物胸腺嘧啶-5-三磷 酸鹽競(jìng)爭(zhēng), 抑制該酶活性。還可滲 入病毒DNA，導(dǎo)致DNA 鏈合成終止, 從而抑制HBV 復(fù)制。同時(shí)是HBV 第 一條鏈與第二條鏈合成的抑制劑 替諾福韋酯 在臨床上該藥可治療HIV/HBV混合 感染，與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用 治療HIV-1感染，由于替諾福韋具 有較強(qiáng)的抗HBV野毒株及核苷類似 物耐藥株的作用，耐藥性低，且無(wú) 明顯的腎毒性，口服耐