凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討課件

1、凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討1 凝血系統(tǒng)的個體化用藥 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討2 藥品在體內(nèi)的過程藥品在體內(nèi)的過程 藥品 代謝轉(zhuǎn)化 （首過效應(yīng)） 經(jīng)過胃腸道 結(jié)合反應(yīng)，失活 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽 少量原型藥 腎臟腎臟 排泄 肝臟肝臟 藥物藥物 作用作用 靶點靶點 標(biāo)準(zhǔn)化的制藥工業(yè) VS 個體化的臨床體質(zhì) 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討3 1.華法林華法林 Warfarin 2.氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討4 凝血途徑凝血途徑 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討5 維生素維生素k環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物 VKORC1 幾個關(guān)鍵凝血因子的幾個關(guān)鍵凝血因子的

2、激活需要維生素激活需要維生素K K依賴依賴 的蛋白羧化酶激活的蛋白羧化酶激活 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討6 華法林的問題 n治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/mL n個體化差異大個體化差異大 n藥物起效和失效緩慢 n需要頻繁調(diào)整藥物劑量 凝血酶原時間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） n醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療 n患者依從性不好 n藥物相互作用藥物相互作用 治療效果治療效果出血風(fēng)險出血風(fēng)險 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討7 應(yīng)對方案 n國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) nINR = (patient PT/mean normal PT)ISI nINR 2.0 3.0 n需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑

3、量大大阻礙了華法林臨床使用的易用 性。 nAnticoagulation Clinics（抗凝門診）抗凝管理模式 nCoagucheck S INR監(jiān)測儀 確定華法林劑量需要數(shù)周時間，確定華法林劑量需要數(shù)周時間， 而不良事件高發(fā)期在而不良事件高發(fā)期在30-6030-60天！天！ 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討8 n基因檢測指導(dǎo)個體化用藥 20072007年月年月1616日，美國日，美國FDAFDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林 （CoumadinCoumadin）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的 遺傳差異可能影響其對該藥物的反應(yīng)。遺傳差異可

4、能影響其對該藥物的反應(yīng)。 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討9 藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。 CYP2C9:CYP2C9:與野生型與野生型CYP2C9CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因代謝酶相比，該酶的基因 多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血 并發(fā)癥的發(fā)生率相并發(fā)癥的發(fā)生率相11。 VKORC1:VKORC1:華法林的作用靶點，華法林的作用靶點，VKORC1VKORC1的基因多態(tài)性的基因多態(tài)性 已顯示出對華法林的治療效果有很大影已顯示出對華法林的治療效果有很大影響響2,32,3。 Caldwell MD

5、, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16. 2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:

6、645-9. 3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41. 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討10 攜帶攜帶CYP2C9CYP2C9突變型突變型 的患者，出現(xiàn)的患者，出現(xiàn)INRINR值過值過 高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng) 險要顯著高于野生型患險要顯著高于野生型患 者，且達(dá)到穩(wěn)定劑量所者，且達(dá)到穩(wěn)定劑

7、量所 需時間更長，劑量較野需時間更長，劑量較野 生型患者低。生型患者低。 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討11 VKORC1VKORC1 n維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體 1，基因全長約11kb， 有3個外顯子，2個內(nèi)含子。 nVKORC1基因可分為A、B兩組單體型， nA組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。 n亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85- 89 nSNP包括：內(nèi)含子1173CT和5上游區(qū)的-1639GA n目前研究已經(jīng)證實一1639GA和1173CT兩個位點是完 全連鎖的 n-1639A=1173T=華法林低劑量 -1639G=1173C=華法林高劑量 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討12 凝血系統(tǒng)的

8、個體化用藥探討13 n攜帶CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用華法林更容 易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。 nVKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的華 法林劑量顯著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。 CYP2C9 + VKORC1 CYP2C9 + VKORC1 如何調(diào)整劑量？如何調(diào)整劑量？ 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討14 基因型預(yù)測起始劑量 n華法林鈉華法林鈉(Coumadin)(Coumadin)藥品說明書藥品說明書中中給出根據(jù)給出根據(jù)CYP2C9CYP2C9和和 VKORC1VKORC1基因型可供選擇的華法林基因型可供選擇的華法林初始劑量

9、初始劑量。 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討15 綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 n國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（The International Warfarin The International Warfarin Pharmaeogenetics ConsortiumPharmaeogenetics Consortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn) 算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。 n聯(lián)合會由聯(lián)合會由4 4大洲大洲9 9個國家的個國家的2121個研究組組成個研究組組成 n共搜集共搜集57

10、005700例使用華法林治療的病人，其中例使用華法林治療的病人，其中50525052例例INRINR值在值在2 2到到3 3之間的用之間的用 于本研究的數(shù)據(jù)分析于本研究的數(shù)據(jù)分析 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討16 Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwis

11、e zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 i

12、f CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Blac

13、k or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, or rifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise ze

14、ro 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討17 改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討18 未來的華法林用藥模式 CYP2C9、 VKORC1 基因檢測基因檢測 華法林初始華法林初始 劑量計算劑量計算 INR監(jiān)控監(jiān)控調(diào)整維持劑量調(diào)整維持劑量 快速確定華法林劑快速確定華法林劑 量范圍，保證療效，量范圍，保證療效， 減少出血風(fēng)險減少出血風(fēng)險 用藥用藥3-53-5天后首次驗血，天后首次驗血， 初期每周初期每周2 2次，穩(wěn)定后次，穩(wěn)定后 每月每月1 1次。次。 新藥替代？ 沒有最好的藥物，只有更好的合理用藥！沒有最好的藥物，只有更好的合理用藥！ 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討19 氯吡格雷的藥效之謎

15、 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討20 n遷移遷移 n粘附粘附 n變型變型 n激活激活 n聚集聚集 n成栓成栓 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討21 1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine； 2.環(huán)氧合酶COX抑制劑，阿司匹林Aspirin； 3.磷酸酯酶抑制劑，雙密達(dá)莫（潘生丁）Dipyridamole； 4.阿昔單抗 ，Abciximab 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討22 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討23 2010年年3月月 波立維主要依賴于波立維主要依賴于CYP2C19CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，代謝生成活性代謝產(chǎn)物， 發(fā)揮抗血小板療效。發(fā)

16、揮抗血小板療效。 常規(guī)劑量的波立維在常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)弱代謝型患者，體內(nèi) 活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降 弱代謝型的弱代謝型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治療的患者，常規(guī)劑量波治療的患者，常規(guī)劑量波 立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升 CYP2C19CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī) 生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn) 對于對于CYP2C19CYP2C19弱代謝型患者，建議

17、考慮調(diào)整治療方弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方 法或治療策略法或治療策略 問題問題 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討24 全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS） 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討25 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討26 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討27 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討28 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討29 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討30 對黑框警告的回應(yīng) 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討31 增大劑量增大劑量 考慮換藥考慮換藥 密切監(jiān)控密切監(jiān)控 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討32 Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes

18、Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis 爭議如何解釋？爭議如何解釋？ 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討33 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討34 結(jié)論： CYP2C19CYP2C19與功能缺失相關(guān)的基因位點，與功能缺失相關(guān)的基因位點， 與氯吡格雷在與氯吡格雷在PCIPCI使用時的不良預(yù)后、血栓事件，使用時的不良預(yù)后、血栓事件， 相關(guān)！ 不良事件很可能從一開始使用氯吡格雷時就埋伏危險！不良事件很可能從一開始使用氯吡格雷時就埋伏危險！ 建議：使用氯吡格雷之前做相關(guān)的基因檢測 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討35 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ns_Hospital 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討36 Jessica L. Mega, MD 凝血系統(tǒng)的個體化用藥探討37 Ma