試驗(yàn)五苯妥英鈉的制備完結(jié)版

1、福州大學(xué)實(shí)驗(yàn)報(bào)告課程名稱：化學(xué)制藥實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)類型： 綜合型 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目名稱：苯妥英鈉的合成學(xué)生姓名： 王越 年級(jí)專業(yè)：2008 級(jí)制藥工程學(xué) 號(hào)： S040803123 同組學(xué)生姓名：童林足 蘇曉珊 嚴(yán)煒 許春萍指導(dǎo)老師：唐鳳翔 薛蓬春實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：化學(xué)化工學(xué)院實(shí)驗(yàn)?zāi)蠘?210實(shí)驗(yàn)日期：2011年 6月 13 日6 月 15 日化學(xué)化工學(xué)院實(shí)驗(yàn)五 苯妥英鈉( PHenytoin Sodium )的合成實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用維生素 B1 為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的機(jī)理和實(shí)驗(yàn)方法。2、了解稀硝酸作為氧化劑的實(shí)驗(yàn)方法。實(shí)驗(yàn)原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型

2、的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為 5， 5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：HNONaNO苯妥英鈉為白色粉末，無(wú)臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇， 幾乎不溶于乙醚和氯仿。合成路線如下：Vit B 1CHOC6CHOHC1.H2NCONH 2,NaOH2.HClONaOHH2ONaO三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1 所用的玻璃儀器及規(guī)格儀器名稱儀器規(guī)格儀器數(shù)量燒杯500ml1250ml150ml1量筒100ml150ml125ml110ml1水槽150mm1三頸瓶250ml1錐形瓶250ml1抽濾瓶250ml1球形冷凝管250mm1溫度計(jì)1001玻璃棒3干燥管1漏斗1布氏漏斗1表2 所用的試劑及規(guī)格藥

3、品名稱藥品廠家藥品規(guī)格規(guī)格藥品用量苯甲醛天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純22.5ml鹽酸硫胺廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心生化試劑6g氫氧化鈉廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心分析純14.5g無(wú)水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限公司分析純550ml硝酸浙江三鷹化學(xué)試劑有限公司分析純12.5ml脲素1.2g濃鹽酸上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純10ml表 3 所用的設(shè)備型號(hào)及規(guī)格設(shè)備名稱設(shè)備規(guī)格設(shè)備廠家列四孔智能水浴鍋ZKSY鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司子華牌循環(huán)水真空泵SHZ-D 鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司真空干燥箱DZF-6020 型上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備

4、有限公司X-4 顯微熔點(diǎn)儀SGWX-4上海精密科學(xué)儀器有限公司電子天平賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9053A上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司四、實(shí)驗(yàn)操作步驟（一）安息香的制備1、于 250ml 錐形瓶?jī)?nèi)加入 VB1 6.0g （白色結(jié)晶性粉末。有微弱特臭、味苦， 有潮解性。熔點(diǎn) 248，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中，相對(duì)分 子量 300.81，計(jì)算可知加入的 VB1為 19.946mmol）、蒸餾水 30 mL、無(wú)水 乙醇 60 mL（水和無(wú)水乙醇提前冰水冷卻） 。不時(shí)搖動(dòng)，待 VB1溶解；2、加入 2mol/L 的（冰浴冷透） NaOH 22.5 mL （VB1

5、在堿性條件下會(huì)分解，所 以 NaOH 溶液在反應(yīng)前必須用冰水充分冷卻） ，充分搖動(dòng)；3、快速加入新蒸餾的苯甲醛（因?yàn)檎麴s的過(guò)程耗時(shí)太長(zhǎng)，我們直接用瓶裝的 苯甲醛代替）22.5 mL（無(wú)色液體， 具有類似苦杏仁的香味， 熔點(diǎn)為 26。 沸點(diǎn)為 178，相對(duì)密度為 1.0415（10 4），能與乙醇、乙醚、氯仿 等混溶，微溶于水，能進(jìn)行水蒸氣蒸餾，相對(duì)分子質(zhì)量為106.12，計(jì)算可知加入的苯甲醛為220.8mmol），置于裝有適量冰水的水槽中，冰水浴下攪拌 40min，放置兩天；4、兩天后瓶中析出大量淡黃色針狀晶體，抽濾，用100ml 冰水分多次洗滌，得安息香粗品。5、粗品用 95% 的乙醇溶液精

6、制，晶體轉(zhuǎn)移至 500ml 燒杯中，水浴 70下少 量多次加入 95%乙醇，攪拌至固體恰好全部溶解（用去乙醇溶液 410ml）， 室溫冷卻，晶體重新析出，抽濾，用少量冰水洗滌，置于真空干燥箱中干 燥，得到乳白色安息香晶體。烘干稱重（因?yàn)榈谝淮?A 抽濾得到的濾液又 析出很多晶體，故進(jìn)行第二次抽濾B，兩次得到的晶體質(zhì)量分別為 A ：14.013g、B：1.119g），測(cè)熔點(diǎn)（兩次測(cè)得的熔點(diǎn)分別為 A ：138140，B： 135137，二者的熔點(diǎn)很接近，可認(rèn)為是同一種物質(zhì)） 。純安息香為白色 針狀結(jié)晶， 熔點(diǎn) 132137，參考熔點(diǎn)： 133（理論與實(shí)際熔點(diǎn)的差異可能是由制得的安息香中所含的雜質(zhì)

7、導(dǎo)致的）二）二苯乙二酮的制備1、搭建油浴裝置，在裝有轉(zhuǎn)子、溫度計(jì)、球型冷凝器的 250 mL 三頸瓶中，投 入二苯乙醇酮 8 g（相對(duì)分子量為 212.24，計(jì)算可知加入的二苯乙醇酮為 37.69mmol），稀硝酸（ HNO3：H2O=1：0.6）20 mL 。開動(dòng)攪拌，用油浴加 熱，逐漸升溫至沸（ 110左右），反應(yīng) 2 h（反應(yīng)中硝酸被還原，產(chǎn)生棕紅 色一氧化氮、二氧化氮?dú)怏w，溶液顏色加深，后期變?yōu)樽厣?，可從冷凝?頂端裝一導(dǎo)管，將其導(dǎo)入 0.25mol/L NaOH 溶液（取氫氧化鈉 2.5g 配制成 250ml 溶液）中吸收）。2、反應(yīng)結(jié)束 （ 此時(shí)體系成上下兩層澄清溶液上層棕紅色，下

8、層棕黃色 ） ，在攪 拌下，將反應(yīng)液慢慢傾入 150 mL 室溫蒸餾水中，攪拌，很快有黃色晶體析 出。3、待析晶完全后抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到黃綠色塊狀二 苯乙二酮粗品 6.197g，測(cè)得熔點(diǎn)為 8893。（二苯乙二酮：純品為黃色棱 狀晶體。 熔點(diǎn) 9596。沸點(diǎn) 346348（ 分解） ，相對(duì)密度 1.064 ，溶 于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有機(jī)溶劑，不溶于水。 ）圖 1 二苯乙二酮的制備裝置（油浴，帶有干燥管）三）苯妥英的制備1、在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的 250 mL 三頸瓶中，投入二苯乙二酮 4 g（相對(duì)分子量為 210.228，計(jì)算可知加入的二苯乙二酮為 1

9、9.03mmol），脲 素 1.5 g（無(wú)色或白色無(wú)臭小片或結(jié)晶性粉末，具吸濕性，相對(duì)分子量為 60.06 ，計(jì)算可知加入的脲素為 24.975mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙 醇 20 mL（作溶劑用），開動(dòng)攪拌，加熱至沸（內(nèi)溫 100左右），回流反應(yīng) 50 min 。2、反應(yīng)完畢，得到棕色溶液。取下三頸瓶，稍冷，擦干瓶底上殘留的油漬，攪拌下將反應(yīng)液傾入 120 mL 冷水中（ 250ml 燒杯），得乳黃色懸濁液；3、加入適量活性炭，水?。?70）攪拌脫色 15min，然后冷卻至室溫，有灰 色絮狀沉淀析出，抽濾，除去副產(chǎn)物。4、濾液用 10% 鹽酸（10ml的 36%鹽酸

10、加入蒸餾水配置成 36ml）調(diào)至pH 56 （用去鹽酸 19ml，溶液中出現(xiàn)乳白色沉淀， ），放置一夜后（沉淀變成橘黃 色），抽濾，濾渣用少量水洗，干燥，得到橘黃色苯妥英粗品 5,145g。（純凈 的苯妥英為白色粉末）圖 2 苯妥英的制備裝置 （ 油浴 ）（四）成鹽與精制1、將苯妥英粗品置 250 mL 燒杯中，按粗品與水為 1： 4之比例加入 20ml 水， 40水浴加熱，攪拌下滴加 20% NaOH（取氫氧化鈉 10g配制成 50ml 溶液） 至固體全溶，用去氫氧化鈉 7ml；2、加適量活性炭，在攪拌下加熱脫色 5 min，趁熱抽濾（布氏漏斗和抽濾瓶應(yīng) 預(yù)熱）；3、濾液轉(zhuǎn)移至 50ml 燒

11、杯中，室溫放冷，后冰水冷卻，析出大量橘紅色結(jié)晶， 抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到苯妥英鈉 1.365g，計(jì)算收率。 （苯妥英鈉：易溶于水，溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液顯堿 性反應(yīng)，因水解而顯渾濁。 ）五、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)1、VB1 在酸性條件下穩(wěn)定，但易吸水，在水溶液中易被空氣氧化失效。遇光和 Fe、Cu、Mn 等金屬離子可加速氧化。 在 NaOH 溶液中嘧唑環(huán)易開環(huán)失效。因此 NaOH 溶液在反應(yīng)前必須用冰水充分冷卻，否則， VB1 在堿性條件下會(huì) 分解，這是本實(shí)驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。2、硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過(guò)程中，硝酸 被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具

12、有一定刺激性，故須控制反應(yīng)溫度，以防 止反應(yīng)激烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。3、制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄表四 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄和現(xiàn)象分析操作步驟實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象現(xiàn)象解釋于錐形瓶?jī)?nèi)加入VB1、水、無(wú)水乙 醇，振搖VB1溶解，溶液為淡黃色VB1易溶于水加入 NaOH，充分 搖動(dòng)溶液變?yōu)榱咙S色加入新蒸餾的苯溶液無(wú)變化甲醛，冰水浴下，攪拌放置兩天有淡黃色針狀晶體大量析出，凝結(jié)成團(tuán)反應(yīng)生成的安息香微溶于水，以晶體形式析出抽濾，100ml 冰水 分多次洗滌得到黃色針狀晶體， 橙黃色濾液； 加水洗滌晶體顏色變淺，濾液變 成渾濁的姜黃色； 抽濾時(shí)可聞到刺激性氣味濾渣為安息香

13、粗品，濾液 棄去； 刺激性味道應(yīng)該是未反 應(yīng)的苯甲醛的加入 95% 的乙醇固體很難溶解，加入 410ml 后全 溶，溶液為亮黃色，澄清透明， 壁上粘附白色固體，刮不下來(lái)乙醇用量較大，安息香在 熱的 95%乙醇中的溶解 度為 1214g/ml室溫冷卻有乳白色針狀晶體析出析出較純的安息香晶體抽濾，冰水洗滌抽濾后得到亮黃色濾液，疏松的 乳白色針狀晶體； 濾渣洗滌后顏色變淺； 第一次抽濾（ A ）的濾液又析出 很多乳白色晶體，進(jìn)行第二次抽 濾（B）濾渣為安息香，濾液棄 去；第一次抽濾的濾液又析 出晶體，有可能是靜置的 時(shí)間太短，晶體沒有完全 析出干燥A：14.013gB：1.119g加入稀硝酸固體局部

14、為橙紅色，混勻后變成乳白色懸濁液二苯乙醇酮不溶于稀硝酸油浴加熱內(nèi)溫 72時(shí)，可觀察到三頸瓶壁 上有黃色固體附著，溶液變成橙 黃色； 79時(shí)，有棕紅色氣體生成（ NO、 NO2），溶液顏色加深； 反映結(jié)束時(shí)，內(nèi)溫為 96，溶液 分上下兩層，上層為棕紅色，下 層為棕黃色； 取下球形冷凝管時(shí)有棕紅色氣體 冒出，可聞到刺激性氣味硝酸與二苯乙醇酮反應(yīng) 生成二苯乙二酮 硝酸被還原生成棕紅色 NO、NO2 氣體反應(yīng)液慢慢傾入150 mL 冷水中，很快又黃色固體析出，水溶液為 淡黃色，三頸瓶上殘留部分黃色二苯乙二酮不溶于水?dāng)嚢栌蜖钗锍闉V得到黃綠色塊狀固體，無(wú)色透明澄清濾液濾渣為二苯乙二酮，濾液棄去干燥得到黃綠

15、色塊狀固體 6.197g加入 20ml 50%乙 醇固體不溶解加入 20% NaOH12 mL固體部分溶解，未溶的變成姜黃 色，沉于瓶底，上層溶液無(wú)色澄 清透明加熱至沸，回流50 min89時(shí)，固體全部溶解，溶液為 黑褐色93時(shí)，溶液顏色變?yōu)槌赛S色； 反畢完畢得到棕色溶液，表面漂 浮一層黃色液體二苯乙二酮與脲素發(fā)生 反應(yīng)，產(chǎn)物溶于堿性水溶 液反應(yīng)液 傾入 120 mL 冷水中有乳黃色細(xì)小晶體析出，攪拌得到乳黃色混懸液；活性炭加熱脫色攪拌出現(xiàn)灰色絮狀沉淀，溶液為黃色析出的沉淀為反應(yīng)副產(chǎn)物抽濾得到亮黃色溶液，灰色濾渣調(diào)至 pH 56HCl 滴下時(shí)有白色絮狀生成，攪 拌后消失；pH 為 910 時(shí)，

16、溶液中有乳白色 針狀晶體析出，攪拌溶得到橙黃 色混懸液；pH 為 78 時(shí)，固體析出量增加， 攪拌后為淺粉色混懸液；pH 調(diào)至 56，溶液靜置后分層， 上層為橙黃色液體，下層為乳白 色沉淀 靜置一夜后，上層變?yōu)榱咙S色溶 液，下層變?yōu)殚冱S色沉淀苯妥英在酸性條件下析出抽濾，水洗得到橘黃色濾渣，亮黃色濾液苯妥英鈉溶于水及乙醇， 所以洗滌時(shí)應(yīng)用少量冰 水按粗品與水為 1： 4之比例加入水水 浴加熱至 40固體部分溶于水，攪拌得到橘黃色混懸液滴加 20% NaOH滴入時(shí)局部呈磚紅色，攪拌后變 淺，隨著滴加的量增加，固體逐 漸溶解，溶液顏色逐漸加深，最 后得到磚紅色澄清溶液苯妥英遇氫氧化鈉成鹽，溶于水加活

17、性碳少許脫 色溶液變成棕紅色趁熱抽濾得到黑色濾渣，棕紅色濾液濾液室溫放冷，后冰水冷卻放置一段時(shí)間后有橘紅色晶體析 出，凝結(jié)成團(tuán)，成蘑菇狀，團(tuán)塊 越長(zhǎng)越大，后連成片，充滿整個(gè) 燒杯底部放冷后苯妥英鈉溶解度變小，以晶體形式析出抽濾得到橘紅色塊狀固體，橘黃色澄清濾液濾渣為苯妥英鈉，濾液棄去干燥得到橘紅色塊狀固體 1.367g七、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析根據(jù)下述反應(yīng)方程式計(jì)算各步產(chǎn)物的產(chǎn)率1）安息香的制備 苯甲醛的相對(duì)分子質(zhì)量 相對(duì)密度 加入的體積 則苯甲醛的摩爾質(zhì)量 二苯乙醇酮的相對(duì)分子質(zhì)量 二苯乙醇酮的理論產(chǎn)量 實(shí)際產(chǎn)量 產(chǎn)率M 1=106.12g/mol1=1.0415g/mlV1=22.5ml n1=2

18、20.8mmolM 2=212.24 g/mol m2=220.8*212.24/1000=46.86g m2，=14.013+1.119=15.132g 15.132/46.86*100%=32.29%2）二苯乙二酮的制備加入的二苯乙醇酮的質(zhì)量m3=8g二苯乙二酮的相對(duì)分子質(zhì)量 二苯乙二酮的理論產(chǎn)量 實(shí)際產(chǎn)量 產(chǎn)率3）苯妥英的制備 加入的二苯乙二酮的質(zhì)量 苯妥英鈉的相對(duì)分子質(zhì)量 苯妥英鈉的理論產(chǎn)量 實(shí)際產(chǎn)量M4=210.228g/mol m4=8/212.24*210.228=7.92g m4，=6.197g 6.197/7.92*100%=78.24%m5=4gM6= 274.25g/mo

19、lm6= 4/210.228* 274.25=5.22gm6= 1.367g產(chǎn)率 1.367/5.22*100%=26.19%表五 實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總藥物名稱相對(duì)分子質(zhì)量 g/mol實(shí)際產(chǎn)量 g理論產(chǎn)量 g產(chǎn)率%熔程二苯乙醇酮212.2415.13246.8632.29A：138140B：135137二苯乙二酮210.2286.1977.9278.248893苯妥英鈉274.251.3675.2226.1992100結(jié)果分析（ 1） 反應(yīng)的成功與否跟原料的質(zhì)量有很大關(guān)系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸,長(zhǎng)期放置的苯甲醛使用前最好用 5%碳酸氫鈉洗滌后蒸餾，此外 , 噻胺易潮 解,潮解后易被空氣氧化而失效

20、, 因此, 最好采用新鮮的噻胺，但是本實(shí)驗(yàn) 所用的原料都是直接從瓶子里取的，可能已經(jīng)放置了很久，不純了；（ 2） 各步反應(yīng)中反應(yīng)物部分參加反應(yīng)；（ 3） 安息香縮合反應(yīng)結(jié)束把制得的安息香粗品拿去抽濾時(shí)， 用濾液洗滌了濾渣 一次，以至于得到的濾渣為黃色，再用冰水洗滌多次，仍為黃色，可能濾 液中的雜質(zhì)吸附在了濾渣上， 后面的精制過(guò)程也沒能把它完全除去， 制得 的安息香純度下降；（ 4） 制得的苯妥英鈉剛開始放在鼓風(fēng)干燥箱中 60干燥，后來(lái)觀察到晶體熔 化，趕緊取出置于真空干燥箱中。苯妥英鈉的實(shí)際熔程應(yīng) 295-598，但 實(shí)際測(cè)得的熔程為 92100，與查到的文獻(xiàn)值完全不符。可能在鼓風(fēng)干 燥時(shí)苯妥英鈉被分解了。八、討論與心得 苯妥英鈉的合成過(guò)程一般是以苯甲醛為原料經(jīng)安息香縮合，氧化和環(huán)化 三步反應(yīng)制得。在傳統(tǒng)制備中，第 l 步安息香縮合反應(yīng)中常用氰