第四章 新藥的穩(wěn)定性研究

1、第四章 新藥的穩(wěn)定性研究 李鳳姣 程萌萌 李金金 林翠潔 趙陽陽 穩(wěn)定性的含義及目的 藥物穩(wěn)定性的含義：藥物穩(wěn)定性的含義：藥物及其制劑的穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)它們經(jīng) 一定時(shí)間后質(zhì)量變化的一種性質(zhì)，有物理穩(wěn)定性、微生物 穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性三個(gè)方面。 穩(wěn)定性研究的目的穩(wěn)定性研究的目的：考察原料藥或制劑的性質(zhì)在不同環(huán)境 條件（溫度、濕度、光線等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律 ，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定 提供科學(xué)依據(jù)以保證臨床用藥安全 第一節(jié) 穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容 一、影響因素試驗(yàn) 二、加速試驗(yàn) 三、長(zhǎng)期試驗(yàn) 四、上市后的穩(wěn)定性研究 五、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 一、影響因素試驗(yàn) 作用: （1）了解藥物

2、固有的穩(wěn)定性； （2）為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗(yàn)證處方組成的合理性， 生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性； （3）選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件； （4）為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的確定提供依據(jù)； （5）了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選 擇提供依據(jù)。 一、影響因素試驗(yàn) 類別： 高溫、高濕、光照； 凍融試驗(yàn)、配伍試驗(yàn)、低溫、低濕試驗(yàn)； PH值、氧、等。 從不同的角度、不同的層面考察藥物的穩(wěn)定性。 一、影響因素試驗(yàn) 試驗(yàn)方法 原料藥：置適宜的容器中（稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5MM 的薄層，疏松原料藥攤成10MM的薄層； 制劑 ：先采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層； 若試驗(yàn)

3、結(jié)果不明確應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品； 一、影響因素試驗(yàn) 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 1.1.高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn)：60 10天；第5、10天樣； 發(fā)生顯著性變化：40 進(jìn)行試驗(yàn)； 若60無顯著變化，則不用進(jìn)行40 試驗(yàn)。 2.2.高濕試驗(yàn)：高濕試驗(yàn)： 恒濕密閉容器； 25、RH90%5%、放置10天， 第5天、10天取樣； 需進(jìn)行吸濕增重試驗(yàn)； 吸濕增重5%以上：25、RH75%5%； 液體制劑不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)； 恒濕條件：NaCL飽和溶液KNO飽和溶液 3.3.光照試驗(yàn)：光照試驗(yàn)： 照度4500Lx500Lx、放置10天，第5天、10天取樣。 一、影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)其他方法： 對(duì)于易發(fā)生相分離、黏度減小

4、、沉淀或聚集的藥 品（包括難溶性藥物注射劑、軟膏等）需進(jìn)行低 溫或凍融試驗(yàn)； 藥品在運(yùn)輸、貯存、或使用過程中溫度變化范圍 在冰點(diǎn)以上，進(jìn)行低溫試驗(yàn)，在冰點(diǎn)以下進(jìn)行凍 融試驗(yàn)。 二、加速試驗(yàn) 在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過加快市售包 裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品的穩(wěn) 定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過程中可能會(huì)遇到的 短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初 步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定 性。 二、加速試驗(yàn) 條件：402、RH75% 5%； 時(shí)間：6個(gè)月；0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)； 如在6個(gè)月內(nèi)試驗(yàn)不符合要求或發(fā)生顯著變化，則 應(yīng)在30 2 、RH65% 5%同法進(jìn)行6

5、個(gè)月試 驗(yàn)。 二、加速試驗(yàn) 對(duì)采用不可透過性包裝的含有水性介持的制劑，如 溶液劑 、注射劑的穩(wěn)定性研究可不要求相對(duì)濕度； 對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物，如塑料軟袋注 射液、塑料瓶裝滴眼液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在402 、RH20%5%的條件下進(jìn)行。 二、加速試驗(yàn) 常用的塑料軟袋因自身性質(zhì)的原因，具有一定的 透水透氣能力，與外界進(jìn)行水氣交換，從而導(dǎo)致 容器內(nèi)藥液體積的減少和濃度的升高，不利于臨 床安全合理用藥。 穩(wěn)定性研究中在低濕度條件下進(jìn)行，以加大容器 內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距，考察包裝阻止溶劑及其 蒸氣外逸的能力，從而驗(yàn)證包裝對(duì)藥品的保護(hù)能 力。 對(duì)不可透過性的包裝藥品采用外界高濕度以加大 包材內(nèi)外的

6、蒸氣壓差距從而驗(yàn)證其對(duì)水氣等的隔 絕能力。 二、加速試驗(yàn) 乳劑、軟膏劑、栓劑、泡騰片等直接用302、RH65% 5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)； 對(duì)溫度敏感的藥物（需在冰箱4-8冷藏保存）的加速試 驗(yàn)可在252、RH60% 5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)； 需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 三、長(zhǎng)期試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近上市藥品規(guī)定實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，目 的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更能 直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的 最終依據(jù)。 三、長(zhǎng)期試驗(yàn) 條件：252、RH60% 10%（也可在常溫條件下）； 取樣時(shí)間：0、3、6、9、12、18第一年每3個(gè)月末一次， 第二年6個(gè)月末一

7、次，以后每年末一次； 對(duì)溫度敏感藥物在62； 對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑 252、 RH40% 10%。 四、上市后的穩(wěn)定性研究 在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥 品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研 究的結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一究的結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一 步的確認(rèn)。步的確認(rèn)。 藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng) 對(duì)制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行 變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變 更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)，并與變更前的穩(wěn)定性研

8、究資料進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性。 五、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于 變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有 效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定 性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取 能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。 一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微 生物學(xué)等幾個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng) 參考中國(guó)藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。 五、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型劑型 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定 的考察項(xiàng)目的考察

9、項(xiàng)目 片劑片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度 膠囊劑膠囊劑 外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水 分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物 注射劑注射劑 外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pHpH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)值、澄明度、有關(guān)物質(zhì) 栓劑栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì) 軟膏劑軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)( (乳膏還應(yīng)檢查有無分層乳膏還應(yīng)檢查有無分層 現(xiàn)象現(xiàn)象) ) 眼膏劑眼膏劑性狀、均勻性、含

10、量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 滴眼劑滴眼劑 如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pHpH值、有關(guān)物質(zhì)值、有關(guān)物質(zhì) 如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性 丸劑丸劑 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限 糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pHpH值值 口服溶液劑口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服乳劑口服乳劑 性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)性狀、檢查有無分層、含量

11、、有關(guān)物質(zhì) 口服混懸劑口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性 散劑散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度 第二節(jié) 穩(wěn)定性研究的結(jié)果評(píng)價(jià) 一、貯存條件的確定 二、包裝材料容器的確定 三、有效期的確定 一、貯存條件的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器， 結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證 采用的包裝材料和容器的合理性。 二、包裝材料容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器， 結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證 采用的包裝材

12、料和容器的合理性。 二、包裝材料容器的確定 對(duì)樣品包裝的要求 1.藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適的包裝； 影響因素試驗(yàn)時(shí)是否帶包裝應(yīng)基于試驗(yàn)的目的， 一般先采 用不帶包裝進(jìn)行試驗(yàn)。 2.加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致； 3.原料藥采用模擬小包裝，所用材料應(yīng)與大包裝一致； 4.已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料 的特點(diǎn)、與主要成分的相容性等基礎(chǔ)選擇與擬上市產(chǎn)品相 同的包裝材料。 藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng) 的統(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié) 果來確定。 由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

13、，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則 取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期 。若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的， 則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。 三、有效期的確定 三、有效期的確定 確定有效期時(shí)應(yīng)注意的問題 1.至少對(duì)三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，而且最好包括不同 規(guī)模樣品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)； 2.進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析時(shí)，應(yīng)對(duì)可以定量的質(zhì)量指標(biāo) 進(jìn)行方差分析，以確定不同批次樣品之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異。對(duì)小試、中試、和大生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行方差 分析尤為重要。如果不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則可以認(rèn)為將來生產(chǎn)時(shí)不同批次產(chǎn)品的穩(wěn)定 性沒有差異； 3.因不同國(guó)家和地區(qū)的氣候條件不同，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件 的設(shè)定主要依據(jù)當(dāng)?shù)鼗驍M銷售地區(qū)氣候條件； 穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容 1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、生產(chǎn)者、原 料藥的來源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)明確 給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次的批產(chǎn)量； 2.各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕 度、容器等，應(yīng)明確包裝系統(tǒng)的狀態(tài)，如包材類型 、形狀和顏色 3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求； 穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容 4. 在研究起始和試驗(yàn)中間各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析 數(shù)據(jù)，以表格的方式提交，并附相應(yīng)圖譜，包括所 有可能的含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)圖譜。 5.檢測(cè)結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào)數(shù)據(jù)，不宜