基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

1、基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)1 主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥 物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律( (運(yùn)用數(shù)學(xué)原運(yùn)用數(shù)學(xué)原 理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變) )。 第三章第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2 藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部 位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥 物劑量及藥動(dòng)學(xué)有密切相關(guān)，它對(duì)藥物的物劑量及藥動(dòng)學(xué)有密切相關(guān)，它對(duì)藥物的 起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大

2、影 響。響。 本章主要掌握藥物吸收、分布、代本章主要掌握藥物吸收、分布、代 謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動(dòng)謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動(dòng) 學(xué)參數(shù)的意義。學(xué)參數(shù)的意義。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3 藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生 物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。 轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過程。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過程。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)5 生物膜是生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙 分子層（主要是磷脂）所組成。分子層（主要是磷脂）所組成。由于由于 生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)

3、，故只有脂溶生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)，故只有脂溶 性大、極性小的藥物較易通過。性大、極性小的藥物較易通過。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其 性質(zhì)不同可分為兩大類：性質(zhì)不同可分為兩大類： 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)6 一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點(diǎn)：特點(diǎn)：（1 1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能）不耗能 （3）不需要載體）不需要載體 （4）無飽和）無飽和限速限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 分為簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。分為簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)7 1 1、脂溶擴(kuò)散、脂溶擴(kuò)散（lipid diffusion）

4、 （簡(jiǎn)單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通 過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 影響因素：影響因素：膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂 質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快， 當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)8 藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油 水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大， 藥物擴(kuò)散就越快。藥物擴(kuò)散就越快。 藥物的藥物的解離度解離度 ：非解離型藥物因其非解離型藥物因其 脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)

5、膜中，易于 通過生物膜通過生物膜 。 藥物的藥物的pKa及及所在環(huán)境所在環(huán)境的的pH。決定決定 藥物的解離度藥物的解離度。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)9 pH 對(duì)弱酸或弱堿類藥物的影響，可用數(shù)學(xué)對(duì)弱酸或弱堿類藥物的影響，可用數(shù)學(xué) 公式進(jìn)行定量計(jì)算。公式進(jìn)行定量計(jì)算。 對(duì)弱酸性藥物：對(duì)弱酸性藥物： 1010pH-pKa pH-pKa = =解離型解離型/非解離型非解離型 1010pH-pKa pH-pKa =A =A- -/HA/HA 對(duì)弱堿性藥物：對(duì)弱堿性藥物： 1010pKa-pH pKa-pH = =解離型藥解離型藥/非解離型非解離型 1010pKa-pH pKa-pH =BH =BH

6、+ +/B/B 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)10 2 2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指分子量小指分子量小 的水溶性物質(zhì)的水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓 或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?；驖B透壓的影響，通過膜膜孔被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 歸納：歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境弱酸性藥物在酸性環(huán)境 中，解離少，吸收多，排泄少；中，解離少，吸收多，排泄少； 而在堿性環(huán)境中，解離多，吸而在堿性環(huán)境中，解離多，吸 收少，排泄多。收少，排泄多。 當(dāng)藥物當(dāng)藥物pKa不變時(shí)，改變?nèi)芤旱牟蛔儠r(shí)，改變?nèi)芤旱膒H，可明顯影，可明顯影 響藥物的解離度，從而影響藥

7、物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)11 二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)二、載體轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)特點(diǎn)：需要載體參與，故有飽和限速需要載體參與，故有飽和限速 及競(jìng)爭(zhēng)抑制。及競(jìng)爭(zhēng)抑制。 （一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 特點(diǎn)：特點(diǎn)：（1 1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要載體）需要載體 （4）有飽和）有飽和限速限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)12 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較 大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如青霉大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如青霉 素從腎小管的主動(dòng)

8、排泌等都屬于這種素從腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于這種 轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)，可發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)，可發(fā)生 競(jìng)爭(zhēng)性抑制。競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)13 （二）易化擴(kuò)散（二）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion） 易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如 體內(nèi)葡萄糖和一些離子（體內(nèi)葡萄糖和一些離子（NaNa+ +、K K+ +、CaCa2+ 2+等）的吸 等）的吸 收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。 另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，

9、如胞飲和胞吐。如胞飲和胞吐。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)14 定義：定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循藥物自給藥部位進(jìn)入血液循 環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直 接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)15 常用的給藥途徑：常用的給藥途徑： 消化道給藥消化道給藥 影響因素：影響因素： （一）藥物方面（一）藥物方面 1. 藥物的理化性質(zhì)：藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解脂溶性、解 離度、分子量等。離度、分子量等。 一、口服給藥一、口服給藥 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)16 4. 首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給

10、藥指口服給藥 后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟 被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少 的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。 2.2.藥物劑型：藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、如水劑、注射劑就較油劑、 混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑 。 3.3.藥物制劑：藥物制劑：藥物藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)崩解度、添加劑、穩(wěn) 定性、定性、F F等。等。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)17 6. 其他：其他：胃腸內(nèi)胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中，藥物在胃腸中 相互作用、食物等對(duì)藥物的影響。相互作用、食物等對(duì)藥物的影響。 5. 吸收環(huán)

11、境吸收環(huán)境(胃腸方面胃腸方面) )：蠕動(dòng)功蠕動(dòng)功 能能；吸收表面積、吸收表面積、血流量血流量、病理、病理 狀態(tài)等。狀態(tài)等。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)18 三、舌下給藥三、舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體 循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有 明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙 腎上腺素。腎上腺素。 二、直腸給藥二、直腸給藥 經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸 收不如口服。收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消 化道的刺激性

12、。化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈因可經(jīng)痔上靜脈 通路進(jìn)入門靜脈通路進(jìn)入門靜脈 到達(dá)肝臟。到達(dá)肝臟。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)19 四、注射給藥四、注射給藥 特點(diǎn)是吸收迅速、完全。特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸適用于在胃腸 道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、 慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯 的藥物（的藥物（硝酸甘油硝酸甘油 ）。）。 但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變， 導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛

13、，吸收反而比口服 的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)20 五、吸入給藥五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直 接由肺泡表面吸收，接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作產(chǎn)生全身作 用的給藥方式，如吸入麻醉藥用的給藥方式，如吸入麻醉藥 （乙醚）等。（乙醚）等。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)21 六、經(jīng)皮吸收六、經(jīng)皮吸收 僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯 類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)臂內(nèi) 側(cè)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸等）或有炎癥病

14、理改變的皮膚，經(jīng)皮吸 收增加。收增加。 藥物加入促皮吸收劑藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮如氮酮等制成貼皮 劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全 身療效。身療效。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)22 定義定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組 織器官的過程織器官的過程。 藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn) 入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決 藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎 臟）的速度。臟）的速度。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

15、23 藥物藥物 + 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)復(fù)合物復(fù)合物 無活性、貯存型、難進(jìn)入組織無活性、貯存型、難進(jìn)入組織 一、與血漿蛋白結(jié)合率一、與血漿蛋白結(jié)合率 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 差異性。差異性。 暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存 血液中血液中 。 可逆性?？赡嫘浴?飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)24 由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合 的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到 飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加， 出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；出現(xiàn)

16、藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)； 同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與 血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加， 出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服如同時(shí)口服 抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前 者可被后者置換。者可被后者置換。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)25 當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬 化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合 的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增的血漿蛋白下

17、降，也容易發(fā)生藥物作用增 強(qiáng)和中毒。強(qiáng)和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及 藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥 意義重大。意義重大。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)26 二、細(xì)胞膜屏障二、細(xì)胞膜屏障 1. 血腦屏障（血腦屏障（BBB）：）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成 的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿 與腦脊液間的屏障。與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分 子大、極性高的藥物不能通過，流腦時(shí)子大

18、、極性高的藥物不能通過，流腦時(shí)SDSD易通過易通過 。 2. 胎盤屏障：胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。 幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只 是程度和快慢不同。是程度和快慢不同。 另外還有血另外還有血-眼屏障、血眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障關(guān)節(jié)囊屏障 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)27 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)28 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)29 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)30 三、三、體液的體液的pH和藥物和藥物pKa 藥物藥物pKa和體液的和體液的pH決定藥物分布決定藥物分布 重要因素，一般弱堿性藥物在

19、細(xì)胞內(nèi)濃重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃 度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較 高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒 。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)31 四、其他因素四、其他因素 (1)組織器官的血流量組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組 織輸送，首先向血流量大的器官分布，織輸送，首先向血流量大的器官分布， 然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱 為為再分布再分布。 (2)藥物藥物與組織的親和力與組織的親和力 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)32 定義：定

20、義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體藥物作為外源性活性物質(zhì)在體 內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 代謝的場(chǎng)所代謝的場(chǎng)所：肝臟肝臟、腸、腎、肺。、腸、腎、肺。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)33 一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一步第一步： 藥物藥物 氧化、還原、水解氧化、還原、水解 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 （葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸） 結(jié)合結(jié)合 第二步：第二步：藥物或 藥物或 代謝物代謝物 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物 （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出） 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)34 代謝的結(jié)果：代謝的結(jié)果： 1 1、大多數(shù)藥物滅活成、大多數(shù)藥物滅活成 為無活性的代謝產(chǎn)物；

21、為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活 性降低或消失的現(xiàn)象）性降低或消失的現(xiàn)象） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn) 變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)35 二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng) 1、專一性酶專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化專一性強(qiáng)，主要催化 水溶性較大的藥物。如水溶性較大的藥物。如AchEAchE、MAOMAO。 2、肝藥酶肝藥酶（非專一性酶）（非專一性酶） 是混合功

22、能氧化酶系統(tǒng)。主要存是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存 在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂 溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYPCYP450450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng) 是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)36 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶 性藥物的轉(zhuǎn)化。性藥物的轉(zhuǎn)化。 變異性大。易受遺傳、年齡、疾病變異性大。易受遺傳、年齡、疾病 等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體 差異。差異。 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)

23、 增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)37 三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 CYPCYP450450選擇性低、變異性大、易受選擇性低、變異性大、易受 藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。 藥酶誘導(dǎo)藥：藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥 物物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。 合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐 受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)38 藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶

24、活藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活 性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保 泰松等）。泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力合用時(shí)，使其他藥效力 增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他 藥的劑量。藥的劑量。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)39 排泄途徑：排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，腎臟是主要的排泄器官， 膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也 可排泄?？膳判?。 排泄是指藥物及其代謝物被排出體排泄是指藥物及其代謝物被排出體 外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主 要器官。要器官。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力

25、學(xué)40 一、經(jīng)腎臟排泄一、經(jīng)腎臟排泄 （1）腎小球?yàn)V過：）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和絕大多數(shù)游離型藥物和 其代謝產(chǎn)物均可濾過其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物血細(xì)胞、大分子物 質(zhì)及結(jié)合型的藥物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能不能濾過濾過。 （2）腎小管被動(dòng)重吸收：）腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、脂溶性高、 非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管 重吸收入血。重吸收入血。若改變尿液若改變尿液pH 值，則可影值，則可影 響藥物的解離度響藥物的解離度。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)41 （3） 腎小管主動(dòng)分泌：腎小管主動(dòng)分泌：少數(shù)藥物是少數(shù)藥物是 經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排泄經(jīng)

26、腎小管主動(dòng)分泌排泄 。如丙磺舒可如丙磺舒可 抑制青霉素的主動(dòng)分泌。抑制青霉素的主動(dòng)分泌。 腎臟排泄藥物的多少，與藥物腎臟排泄藥物的多少，與藥物 和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH 和腎血流量有關(guān)。和腎血流量有關(guān)。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)42 二、經(jīng)膽汁排泄二、經(jīng)膽汁排泄 肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后， 并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶 轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。 1. 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝 腸循環(huán)，使t1/2延長(zhǎng)。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)43 2.

27、其他途徑：其他途徑：通過唾液、乳汁、通過唾液、乳汁、 汗液、淚液等排泄。乳汁汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低略低 于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品） 可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)44 藥藥量量- -時(shí)間關(guān)系：時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間變化的過程。血藥濃度隨時(shí)間變化的過程。 一、時(shí)間一、時(shí)間-藥物濃度曲線藥物濃度曲線 ：以時(shí)間作用橫以時(shí)間作用橫 坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反 映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4

28、5 圖圖3-8 血管外單次用藥的血管外單次用藥的時(shí)間時(shí)間-藥物濃度曲線圖藥物濃度曲線圖 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)46 血藥濃度血藥濃度mg/l 時(shí)間時(shí)間 殘留期殘留期 持續(xù)期持續(xù)期 藥峰時(shí)間藥峰時(shí)間 潛伏期潛伏期 藥峰濃度藥峰濃度 最低中毒濃度最低中毒濃度 最低有效濃度最低有效濃度 安全范圍安全范圍 轉(zhuǎn)化排泄過程轉(zhuǎn)化排泄過程 一次給藥的藥時(shí)曲線一次給藥的藥時(shí)曲線 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)47 藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：?jiǎn)挝灰患?jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：?jiǎn)挝?時(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)行消除。時(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)

29、行消除。 消除速度與血藥濃度成正比。消除速度與血藥濃度成正比。 1.1. 若以血藥濃度（若以血藥濃度（C）的對(duì)數(shù)與時(shí)間）的對(duì)數(shù)與時(shí)間（t）作）作 圖，為一直線。圖，為一直線。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)48 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）： 單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量 進(jìn)行消除。進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無關(guān)。消除速度與血藥濃度無關(guān)。 3米氏消除動(dòng)力學(xué)（混合型消除）： 是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型 消除方式。如當(dāng)藥物劑量急劇增加或患者有某些 疾病，血濃達(dá)飽和時(shí)，消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力 學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除。如乙醇

30、血濃0.05 mg/ml 時(shí)，則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)49 房室模型：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采用的一種房室模型：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采用的一種 數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型。 1. 一室一室開放開放模型：模型：是假定機(jī)體是由一個(gè)房是假定機(jī)體是由一個(gè)房 室組成，且藥物在其中的消除速率也始終室組成，且藥物在其中的消除速率也始終 一致的模型。一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻即給藥后，藥物可立即均勻 分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢?。分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢?基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)50 2. 2. 二室二室開放開放模型模型 假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央假設(shè)機(jī)體由

31、兩個(gè)房室組成（中央 室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和 轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布 到中央室（包括血液和能與血液瞬間分到中央室（包括血液和能與血液瞬間分 布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢 分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、 脂肪、肌肉、骨、軟骨）。脂肪、肌肉、骨、軟骨）。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)51 分布分布 藥物藥物 吸收吸收 中央室中央室 周邊室周邊室 消除消除 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)52 四、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)四、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)

32、 （一）藥峰時(shí)間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax） 藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所 需的時(shí)間。藥峰濃度是指用藥后所能達(dá)到的最高 血藥濃度。 （二）時(shí)量曲線下面積AUC） 是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)-藥濃度曲線圍成的面積。 它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量， 也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)53 （三）生物利用度（三）生物利用度（F） 是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液 循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。通常用吸收百分率表通常用吸收百分率表 示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量 的比值。的

33、比值。 F=A/DF=A/D100%100% A A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D D為服藥劑量。為服藥劑量。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)54 (2(2）相對(duì)生物利用度：）相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥物的劑當(dāng)藥物的劑 型不同，其吸收率不同，故可以某型不同，其吸收率不同，故可以某 一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。 F=F=試藥試藥AUC/AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥標(biāo)準(zhǔn)藥AUCAUC。為評(píng)價(jià)藥制。為評(píng)價(jià)藥制 劑的質(zhì)量指標(biāo)。劑的質(zhì)量指標(biāo)。 (1(1）絕對(duì)生物利用度：）絕對(duì)生物利用度：血管外給藥血管外給藥的的 AUCAUC與靜注定量藥物后與靜注定量藥物后AUCAUC之比。作為之比。作為 藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。 基礎(chǔ)藥理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)55 （四）表觀分布容積（四）表觀分布容積（Vd） 藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃 度（度（C C）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（A A）在理論）在理論 上應(yīng)占有的液體容積，即上應(yīng)占有的液體容積，即 V Vd