(精選)分子靶向治療藥物

1、分子靶向治療及其藥物1971 年 Suden Follman 發(fā)現(xiàn)在鼠的角膜上種植1 個腫瘤 10 d 后周圍有血管長入，繼而腫瘤迅速長大 如將這些血管無論用機械或化學(xué)方法阻斷，使腫瘤得不到血液供應(yīng)，腫瘤生長停頓， 腫瘤即萎縮。 這一現(xiàn)象給人們所提供了2 個信息： 一是腫瘤生長發(fā)展必須依賴有良好的血液供應(yīng)； 二是腫瘤在原本沒有血管的角膜上周圍出現(xiàn)大量新生血管，表明腫瘤必然會產(chǎn)生一種促使血管形成的物質(zhì)，稱為血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)。因而提出了“饑餓療法” ，即讓腫瘤得不到血供營養(yǎng)而死亡，并尋找能夠抑制對抗阻礙血管生長的物質(zhì)，至199

2、4 年得到第 1 個具抑制血管生成的物質(zhì)稱為“Angiostatin”。在 2004 年美國 FDA官員 Mc Clellan提出分子靶向治療(Targeted cancer therapy)已成為結(jié)直腸癌除外科手術(shù)、放射和化療的第四種治療方法。分子靶向治療的藥物靶點主要包括蛋白酪氨酸激酶、 芳香胺酶、拓撲異構(gòu)酶、 細胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子、法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)等。有許多分子靶向藥物在研究， 其中貝伐單抗、 西妥昔單抗和帕尼單抗是得到批準(zhǔn)應(yīng)用于治療進展性和或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三個藥物。一、蛋白酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase，TKI)（一）蛋白酪氨酸激酶(Protein t

3、yrosinase)蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，主要包括絲氨酸蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中的酪氨酸激酶主要與信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。 蛋白酪氨酸激酶在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的中心，調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理、 生化過程。 蛋白酪氨酸激酶由于突變或重排，可引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。研究表明，近 80的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長。

4、酪氨酸激酶受體分為表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor ，EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascularendothelialgrowthfactor receptor，VEGFR)、血小板源生長因子受體 (Platelet derivedgrowth factorreceptor，PDGFR)等。 TKI 的抗腫瘤作用機制可通過以下途徑實現(xiàn)：抑制腫瘤細胞的損傷修復(fù)、使細胞分裂阻滯在G0 期、誘導(dǎo)和維持細胞凋亡、抗新生血管形成等。此外，TKI 還可通過下調(diào)腫瘤細胞的血管內(nèi)皮生長因子，抑制EGFR對腫瘤血管內(nèi)皮細胞的信號傳導(dǎo)以及EGFR和 VEG

5、FR兩種信號傳導(dǎo)通路的“交叉對話”，為臨床同時抑制這兩種傳導(dǎo)通路提供合理的依據(jù)。針對各種受體的酪氨酸激酶抑制劑目前已開發(fā)上市的主要為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 ( EGFR-TK ) 、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑( VEGFR -TK ) 和血小板源生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (PDGFR-TK)等?；诙喟悬c的酪氨酸激酶抑制劑目前已成為研究重點， 包括舒尼替尼和索拉芬尼在內(nèi)的幾個上市新藥均獲得了良好的臨床評價結(jié)果。多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑通過肝酶CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑 ( 酮康唑、伊曲康唑)同用，可使伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼的藥 - 時曲線下面積增加，與

6、 CYP3A4誘導(dǎo)劑 ( 利福平 ) 同用可使上述藥物的藥 - 時曲線下面積降低。（二）以蛋白酪氨酸激酶為靶點的靶向藥物1表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑( EGFR-TK )1 1 表皮生長因子受體(EGFR)EGFR是一種跨膜生長因子受體，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erb B1 編碼。人EGF受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族由 4 個結(jié)構(gòu)相近的受體酪氨酸激酶蛋 白 成 員組 成 ， 分 別 稱 ErbB-1(EGFR 或Her-1) 、 ErbB-2(Her-2)、 ErbB-3(Her-3) 、ErbB-4(Her-4) ，

7、是具有配體依賴性的跨膜糖蛋白家族，均屬于I 型酪氨酸激酶受體基因家族。除造血干細胞外， 存在于大多數(shù)細胞中， 在多種腫瘤中都有過表達，如 CRC（結(jié)直腸癌）、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小細胞肺癌等，其中CRC的表達率為25 77。其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以分為 3 個區(qū)域，即細胞表面的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。EGFR在缺乏特異性配體時以單體形式存在，但與配體結(jié)合后發(fā)生聚合。表皮生長因子(epidermel growthfactor ，EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子 (transforminggrowth factor ，TGF )是 EGFR最重要的內(nèi)源性配體。 當(dāng)這些配體與 EGFR細胞外

8、區(qū)結(jié)合后， 在胞外區(qū)域形成受體同源二聚體或異源二聚體，通過跨膜區(qū)促進胞內(nèi)區(qū)域二聚化，激活胞內(nèi)區(qū)域酪氨酸激酶活性，通過 JAK-STAT和 PI 3K-Akt 等轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將信號傳遞到核內(nèi)，從而促進細胞增殖，血管生成、轉(zhuǎn)移和抑制細胞凋亡。在配體誘導(dǎo)下激活后，EGFR能連接很多參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)瀑布反應(yīng)的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，通過不同的受體類型和磷酸化結(jié)合的位點，使不同的信號蛋白被激活(圖 1)。這個過程使不同的細胞外信號被傳導(dǎo)到細胞核中。EGFR的酪氨酸激酶活性代表了它的有效結(jié)構(gòu)， 并且是信號傳導(dǎo)的基礎(chǔ)，細胞能通過生長因子自體分泌方式發(fā)生自身惡變，而為了獲得惡性轉(zhuǎn)變，需要活性配體的存在和EGFR的高水平表達。除

9、了促進增殖外，活化的EGFR對腫瘤發(fā)展起重要作用的生物學(xué)反應(yīng)還包括對細胞運動、細胞黏附、 浸潤、 細胞生存和血管生成等的影響。EGFR與惡性細胞的生長有關(guān)，激活EGFR可以促進腫瘤的生長和進展。因此，腫瘤患者預(yù)后差可能與腫瘤細胞中EGFR表達水平高于正常組織有關(guān)。大量研究報道表明：在很多腫瘤中都存在著EGFR表達或過度表達和戚基因的擴增，這些疾病包括： 結(jié)直腸癌 (CRC)、頭頸部鱗癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非小細胞肺癌。在各種實體腫瘤中EGFR表達率最高的是頭頸部腫瘤，達 95 100。結(jié)直腸癌則為第2 位，表達率高達72 89。如果腫瘤表達EGFR，或者

10、合并有EGFR配體表達或其他生長因子受體的表達，則腫瘤惡性度高，侵襲性更強，而且EGFR表達水平的高低與預(yù)后相關(guān)。從 1984 年起， EGFR就作為腫瘤治療重要的靶分子被重點研究。目前用于CRC的 EGFR靶向藥物主要有兩類：一類是單克隆抗體(mortoclonal antibodyies， Mabs)，如西妥昔單抗（ Cetuximab ）、帕尼單抗（ Panitumumab）等，主要作用在EGFR的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR 的結(jié)合，使受體失去活性；另一類則是小分子的化合物，如吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（ Erlotinib）等，能進入細胞內(nèi)，直接作用于EGFR的

11、胞內(nèi)區(qū)，干擾 ATP結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性( 圖 2) 。雖然兩類藥物的作用部位不同，但通過阻止配體介導(dǎo)的受體及下游信號通路的激活，最終產(chǎn)生相似的效果，即阻滯細胞在G0 期、促進凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵襲和轉(zhuǎn)移，從而起到治療作用。小分子抑制劑與單克隆抗體相比，其優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥， 并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉，缺點在于其半衰期只有幾小時，需每天服用： 而單抗藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強、半衰期長等，單抗藥物的半衰期一般達數(shù)天至數(shù)周，一般每 14 周給藥 1 次。1 2 EGFR 靶向抑制劑1 2 1 抗 EGFR單克隆抗體1 2 11 西妥昔單抗 (Ce

12、tuximab ， C225， Erbitux，愛比妥 )西妥昔單抗是一種經(jīng)過基因工程修飾過的具有人和鼠雙重組件的鼠源抗體， 是一種以人EGFR作為靶點的 IgG1 型單抗，西妥昔單抗與人 EGFR胞外區(qū)特異性結(jié)合，其親和力高于內(nèi)源性配體， 從而競爭性地與 EGFR結(jié)合，發(fā)揮抑制 EGFR的作用， 抑制與受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化， 從而抑制細胞周期進程、 誘導(dǎo)凋亡、 減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生， 降低浸潤和轉(zhuǎn)移擴散。同時西妥昔單抗可下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2 水平，上調(diào)促凋亡基因 Bax 水平，引起腫瘤細胞的凋亡。西妥昔單抗和其他靶向EGFR的藥物一般并不認(rèn)為是抗血管形成的

13、藥物，但是，很多研究的結(jié)果卻認(rèn)為抗血管形成是其抗腫瘤的機制之一。因為，體外研究表明， 西妥昔單抗能劑量依賴性地抑制VEGF、interleukin-8和 bFGF等重要的血管生成因子的表達。而動物體內(nèi)試驗也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗治療后這些血管生成因子的下調(diào)先于血管退化的出現(xiàn)。研究表明 EGFR表達程度與西妥昔單抗的療效或總體生存期無必然聯(lián)系，西妥昔單抗對EGFR表達陰性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者也同樣有效。對 mCRC患者行 K-ras 基因型檢測后發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX可使 K-ras基因野生型患者獲益，對突變型患者的益處并不明顯。表明K-ras 基因突變與西妥昔單抗的療效有關(guān)。研

14、究顯示對初治晚期結(jié)直腸癌，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長中位總生存時間( OS) ，中位無病生存期 (PFS) 甚至更短。對K-ras 野生型患者，聯(lián)合與不聯(lián)合西妥昔單抗的中位PFS 期相似。在不同K-ras 狀態(tài)的患者中，聯(lián)合與不聯(lián)合西妥昔單抗的中位OS亦無顯著性差異，K-ras 狀態(tài)與西妥昔單抗相關(guān)的皮膚毒性也無關(guān)。因此目前不推薦在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物。2004 年 2月獲美國 FDA批準(zhǔn)單藥與 CPT-11（ innotecan ， Iri，伊立替康）聯(lián)合用于進展期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療，與CPT-11 聯(lián)合治療 EGFR陽性，含 CPT-11 方案治療失敗的 mCRC的治

15、療，及單藥用于不能耐受的EGFR陽性晚期 CRC的治療。（ FOLFOX4已被批準(zhǔn)作為晚期大腸癌一線治療方案）。其二線治療結(jié)直腸癌的有效率能達19%；與奧沙利鉑+LV5FU2或 CPT-11+LV5FU2相比較，西妥昔單抗的加入不但提高了一線治療的有效率，更為難得的是，西妥昔單抗與CPT-11 的聯(lián)合，能使對CPT-11 耐藥的腫瘤獲得22.9%的有效率。西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療 EGFR陽性表達的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方案，療效確切且副作用小。 2008年 8 月，歐洲藥品局 (EMEA)已批準(zhǔn)愛必妥與化療聯(lián)合可作為K-ras 野生型的mCRC患者的一線治療。西妥昔單抗的主要不良反應(yīng)為

16、皮疹、虛弱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和發(fā)熱，其主要毒副作用包括嚴(yán)重輸液反應(yīng)、急性氣道阻塞、 蕁麻疹和低血壓。 皮膚毒性反應(yīng)是其特有的不良反應(yīng)，包括痤瘡樣皮疹、皮膚皸裂、軟組織炎等，其中痤瘡樣皮疹的發(fā)生率約88，但僅10 15的患者會發(fā)生3-4 度或以上的嚴(yán)重反應(yīng)， 此時應(yīng)考慮調(diào)整藥量。痤瘡樣皮疹的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與西妥昔單抗的療效呈正相關(guān)，提示痤瘡樣皮疹可考慮作為判斷西妥昔單抗療效以及劑量調(diào)整的指標(biāo)。西妥昔單抗少數(shù)可出現(xiàn)過敏和輸液反應(yīng)，加化療藥物后不良反應(yīng)可加重。故應(yīng)用本品時，必須先予以抗組胺藥物，以預(yù)防過敏，必要時準(zhǔn)備好搶救藥品，以防輸液反應(yīng)，只能輸注或靜脈泵入。1 2 12 帕尼單抗 (pa

17、nitumumab ， ABX-EGF，Vectibix)帕尼單抗是一種完全人源化的IgG2 單克隆抗體，也是首個完全人源化的單克隆抗體，作用機制與西妥昔單抗類似，其與EGFR具有高度親和性，可阻止EGF、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)與多種表達EGFR的人腫瘤細胞系的結(jié)合，抑制EGF依賴的腫瘤細胞的激活，且半衰期更長， 免疫原性低，治療前不需預(yù)處理。由于是帕尼單抗是一種 IgG2 型單抗，因此缺乏ADCC（antibody dependent call-mediated cytotoxicity，ADCC，抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用) 殺傷腫

18、瘤細胞的機制。研究表明在低表達和不表達EGFR的腫瘤患者中，帕尼單抗照樣具有抗腫瘤作用。與西妥昔單抗一樣， 進行帕尼單抗靶向治療前應(yīng)先檢測K-ras基因的分型， 而僅對 K-ras為野生型的患者才給予帕尼單抗的治療。美國 FDA于 2006 年 9 月批準(zhǔn)了帕尼單抗可用于治療對5-FU，OXA（草酸鉑）和 CPT-11已經(jīng)失效的晚期結(jié)直腸癌患者，作為單藥三線治療。2007 年 12月帕尼單抗獲歐洲藥品局（EMEA）批準(zhǔn)可用于K-ras 基因野生型結(jié)直腸癌患者。相對西妥昔單抗，本品半衰期更長，受體親和性更高，免疫耐受性更好。本品每兩周給藥 1 次，西妥昔單抗為每周1 次。本品治療頭頸癌適應(yīng)證開發(fā)

19、目前處于期臨床研究，用于 RCC、 NSCLC和前列腺癌的開發(fā)處于期臨床研究階段。帕尼單抗的主要不良反應(yīng)為皮疹、乏力、腹痛、 惡心和腹瀉，痤瘡性皮炎是最常見的不良反應(yīng)， 其發(fā)生率為72，但罕有限制治療的，而且絕大多數(shù)屬輕、中度， 3-4 級僅占 6，很少導(dǎo)致停藥。1 2 1 3 曲妥珠單抗 (trastuzumab， Herceptin，赫賽汀 )曲妥珠單抗為靶向人EGFR-2(Her-2) 蛋白的重組人源化單克隆抗體，由 Genentech 公司開發(fā)，是第 1 個被 FDA批準(zhǔn)用于 Her-2 陽性乳腺癌治療的重組人源化單克隆抗體，可直接作用于 Her-2 的胞外域蛋白 (ECD)，其作用機

20、理主要是封閉Her-2 受體，使之逐步退化，從而引起腫瘤消退。 1998 年 10 月在美國首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大量臨床研究表明，本品可改變Her-2 陽性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃腸癌研究開發(fā)處于期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、 RCC、胰腺癌和CRC等治療處于期臨床研究中。曲妥珠單抗的臨床不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為40的患者會出現(xiàn)類似感冒的癥狀，如發(fā)熱、畏冷等，以及諸如腫瘤部位的疼痛、氣短、肌無力、皮疹、腹瀉和頭痛等。1 2 1 4 使用抗體靶向藥物需注意：(1) 抗體靶向藥對妊娠及哺乳期婦女禁用；育齡婦女在接受治療過程中及治療結(jié)束后l2個月內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。另

21、對嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。對過敏者或敏感體質(zhì)者禁用。(2) 抗體靶向藥對肺疾病者、充血性心衰者、心肝腎功能不全、高血壓、 心臟病者慎用。(3) 患者接受抗體靜滴后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或其他過敏反應(yīng)已有多例報道。與細胞因子釋放綜合征不同， 典型的過敏反應(yīng)通常在輸注開始后幾分鐘之內(nèi)就會出現(xiàn)。尤其于首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高， 為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，可于給藥前口服苯海拉明和對乙酰氨基酚；一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑和吸氧。1 2 2 抗 EGFR的小分子TKI抗 EGFR的小分子 TKI 包括可逆性藥物如吉非替尼、埃羅替尼、 拉帕替尼、 舒尼替尼（索坦），以及不可逆性藥物如EKB

22、-569。其主要不良反應(yīng)為乏力、腹瀉和痤瘡樣皮疹等，但多數(shù)患者可以耐受。1 2 2 1 吉非替尼 (Gefitinib， ZD1839，易瑞沙， Iressa)吉非替尼是一個小分子苯胺喹唑啉化合物，是一種選擇性EGFR-TK抑制劑，可選擇性地抑制 EGFR酪氨酸激酶。由阿斯利康公司開發(fā)，是首個獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑。 2002 年7 月在日本首次上市，2003 年 5 月獲得美國FDA批準(zhǔn)，主要用于治療化療耐藥的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、 肝細胞癌 (HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、 腎細胞癌 (RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤等多種治療適應(yīng)

23、證處于期臨床研究階段。吉非替尼對mCRC具有一定有效性，但無論作為一線或補救方案，F(xiàn)OLFIRI 方案聯(lián)合吉非替尼治療mCRC均因毒性過大而影響療效。吉非替尼最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，但極少發(fā)生。1 2 2 2 埃羅替尼 (Erlotinib，厄洛替尼、 OSI-774 ，特羅凱， Tarceva)埃羅替尼也屬于喹唑啉家族復(fù)合物，為可逆的ATP競爭性抑制劑。對EGFR過表達的腫瘤細胞 EGFR自身磷酸化也有明顯的抑制作用。由OSI 制藥公司開發(fā)，2004 年 11 月在美國首次上市，用于治療NSCLC，是目前世界上惟一已明確能提高NSCLC 患者生存期的靶向

24、藥物。其最常見不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺病。目前，本品用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于期臨床研究階段， 用于腦癌、 結(jié)腸直腸癌 (CRC)和卵巢癌等處于 期臨床研究。1 2 2 3 拉帕替尼 (1apatinib， Tykerb)拉帕替尼是一種可逆性EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，由葛蘭素史克公司開發(fā)，2007年 3 月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少部分患者有心功能可逆性下降( 導(dǎo)致呼吸短促 ) 。目前， 本品用于肺癌、 膀胱癌、

25、 胃腸癌和頭頸癌和RCC等處于期臨床研究階段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和腦癌等的研究開發(fā)尚處于期臨床研究。1 2 2 4 舒尼替尼 (sunitinib， Sutent ，索坦 )舒尼替尼是輝瑞公司開發(fā)的一種口服多靶點EGFR-TK抑制劑， 作用于腫瘤細胞、 腫瘤新生血管以及血管外膜細胞的VEGFR、 PDGFR、 c-Kit和 Fms樣酪氨酸激酶 -3 （ Flt-3 ）。 c-Kit受體的活性結(jié)構(gòu)常在胃腸間質(zhì)瘤中表達，胃腸間質(zhì)瘤常因為c-Kit、 PDGFR-A激酶區(qū)的特異性突變而產(chǎn)生對伊馬替尼的耐藥，舒尼替尼是抑制c-Kit活性的酪氨酸激酶抑制劑的有力候選者。20

26、06 年 2 月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療進展期RCC和伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST) 。本品可切斷腫瘤細胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)使之“餓死”，同時還可直接殺傷腫瘤細胞， 且未見一般化療的常見毒副作用。研究表明本品能使化療無效的進展期NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止其腫瘤生長。目前，本品用于乳腺癌、結(jié)直腸癌（CRC）和 NSCLC治療均處于期臨床研究階段，肝細胞癌（HCC）、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等多個適應(yīng)證處于期臨床研究。1 2 2 5 其他小分子 TKI ：EKB-569 為 4- 胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，選擇性作用于EGFR和 Her-2 ，在

27、體外有較好的活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)EKB-569 對 EGFR或 Her-2過表達細胞的生長有明顯的抑制作用，其抑制作用與G0、 Gl 期不可逆停滯有關(guān)。有研究顯示EKB-569 聯(lián)合 FOLFIRI 方案一線治療進展期CRC的 I期臨床試驗的初步結(jié)果，有效率達到38，疾病控制率達到85。其他小分子化合物靶向藥物還包括：CI-1033為一種不可逆的Her-2和 erb 雙功能 TKI ；GW572016與 EKB-569 均為可同時抑制 EGFR和 HER-2 的雙功能 TKI ； AEE788是同時作用于VEGFR、 EGFR和 Her-2 的多靶點 TKI ，這些小分子化合物靶向治療藥物治療CRC

28、的臨床前和臨床研究均在進行之中。2 血管內(nèi)皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑( VEGFR -TK )2 1 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)及其受體惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤區(qū)域的血管密切相關(guān)，腫瘤新生毛細血管為日益擴增的原發(fā)腫瘤提供養(yǎng)料， 腫瘤在生長過程中也分泌多種物質(zhì)來促進新生毛細血管的進一步形成。與此同時， 這些豐富的毛細血管也為腫瘤細胞侵襲進入循環(huán)系統(tǒng)提供了良好機會。阻斷腫瘤新生血管的形成一方面遏制原發(fā)腫瘤侵襲進入脈管系統(tǒng)使之不發(fā)生轉(zhuǎn)移，另一方面對已經(jīng)形成的微小轉(zhuǎn)移灶也起到抑制增殖發(fā)展的作用。VEGFR家族成員包括 VEGFR-1(Flt-1)、 VEGFR-2(KDR/Fik-1)、V

29、EGFR 3(Flt-4 )。 VEGF在腫瘤新生血管形成中起重要的作用：促進血管形成，能直接促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖，體外促進細胞生長并可誘導(dǎo)血管生成； 增加血管通透性， 使血漿蛋白包括纖維蛋白外滲，形成纖維網(wǎng)絡(luò)，為毛細血管延伸生長提供良好基質(zhì)；增加組織因子的產(chǎn)生。為什么靶向VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物具有抗結(jié)直腸癌的作用呢?研究表明，血小板的衍化生長因子和VEGF與血管形成關(guān)系密切，而VEGF是最重要和最特異的血管生成因子。VEGF在半數(shù)以上的結(jié)直腸癌組織中表達，而在正常的腸黏膜和腺瘤中低表達或不表達。貝伐單抗能抑制上皮細胞的有絲分裂、血管通透性、血管形成等VEGF的生物活性，而對成纖維細胞生長因

30、子、表皮生長因子和血小板衍化生長因子則無影響。因此，阻斷VEGF可以抑制血管新生，是治療大腸癌的有效靶點。抑制 VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的策略不少，有靶向VEGF 的單抗、靶向 VEGF受體胞外區(qū)并干擾游離 VEGF的抗體、干擾VEGF的結(jié)合或受體信號通路的小分子化合物、調(diào)低VEGF受體的 RNA核酶等，其共同的一個特性都是阻止新生血管的形成。靶向VEGF的抗腫瘤治療，除了能避免細胞毒藥物的非特異性毒性之外，還不需要進人腫瘤細胞內(nèi)，減少了獲得性耐藥的機會。目前已有多個療效較好的針對VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑即小分子VEGFR-TK抑制劑進入臨床研究，已上市的品種有索拉非尼(sorafenib ， N

31、exavar)和貝伐單抗 (bevacizumab，Avastin) 等。2 2 VEGF 的靶向抑制劑：2 2 1 貝伐單抗 (Bevacizumab ， BV，Avastin，阿瓦斯汀 )貝伐單抗是目前最具應(yīng)用前景的重組人源化人鼠嵌合VEGF單抗，由 93人 IgG 框架和7鼠抗原結(jié)合區(qū)組成，半衰期更長，免疫原性更低，發(fā)生獲得性耐藥的概率更低。由Genentech 公司開發(fā)。貝伐單抗作為一種抑制血管生長的藥物，直接作用于VEGF上，阻礙其與VEGFR的結(jié)合從而阻斷 VEGFR的活化， 抑制內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成，延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。 由于抗VEGF藥物對腫瘤細胞僅起抑制作用，其與化療聯(lián)

32、合可起更大的效應(yīng)。貝伐單抗的作用原理不同于化療藥物， 不會產(chǎn)生典型的細胞毒性制劑相關(guān)的毒性作用，也不加重化療的相關(guān)毒性。其聯(lián)合化療能產(chǎn)生協(xié)同作用，是因為：化療能使腫瘤局部缺氧，促進VEGF表達，從而使組織間壓力升高， 藥物不易進入腫瘤，這就保護了腫瘤抵抗化療誘導(dǎo)凋亡的作用。而貝伐單抗將通過抑制繼發(fā) VEGF表達的作用，使上述作用得到抑制，增強化療的作用。一般認(rèn)為血管抑制劑導(dǎo)致腫瘤區(qū)血管退縮，似乎不利于化療藥物進入腫瘤組織。但是， 動物實驗結(jié)果說明，靶向 VEGF的抑制劑使腫瘤區(qū)過多異常迂曲的血管消除，異常滲出減少，組織間高壓減輕，反而使化療藥物向腫瘤區(qū)運送效率提高。臨床研究證實， 對于 NSC

33、LC患者，本品聯(lián)合化療是首個可獲得1 年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本品對mCRC治療也非常關(guān)鍵，其可顯著改善患者中位無病生存期在（PFS）和總生存時間 (OS) ，而且無論患者 K-ras 是否出現(xiàn)突變，均可獲益，臨床研究證實與CPT-11 聯(lián)合具有更高的療效。本品聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。貝伐單抗于2004 年 2 月獲得美國 FDA批準(zhǔn)用于晚期 NSCLC、乳腺癌及與 IFL(Ironotacan/5-FU/Leucovorin)化療聯(lián)合應(yīng)用作為治療mCRC的一線治療方案。本品與干擾素 (IFN) 聯(lián)用，是轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的一線治療

34、新選擇。 目前，本品用于 RCC適應(yīng)證尚處于注冊前階段。 用于胰腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌和 B 細胞淋巴瘤的研究處于期臨床研究階段，用于腦癌和骨髓瘤治療尚處于期臨床研究。當(dāng)前 BV聯(lián)合 5-FU LV 以及 Iri或 OX已成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而最近在期研究中亦己證明Cap（卡培他濱）可取代靜脈注射的5-Fu Lv 和 Iri或 OX以及 BV聯(lián)合其療效是可信的。研究證實Cap Iri+BV和 CapOX+BV的療效相仿，毒副反應(yīng)除神經(jīng)病變外也無明顯差異。 mCRC患者選用CapOX+BV方案作為新輔助治療時，在可行肝切除的患者中，按 6 個周期治療的計劃，當(dāng) BV 與化放療聯(lián)

35、用至手術(shù)前 5 周時不再給予，那么不但手術(shù)可以安全地進行， 手術(shù)和傷口愈合的并發(fā)癥并不增加， 出血嚴(yán)重性亦不增加， 而且肝切除的再生功能也不變影響。研究還表明果表明在標(biāo)準(zhǔn)放化療中加入 BV 對局部進展期直腸癌是安全的和有效的，可產(chǎn)生良好的效果。Erbitux和 Avastin能夠分別作用于EGFR和 VEGF，都得到了用于治療結(jié)腸癌的批準(zhǔn)。有研究表明，這兩個靶向治療藥物聯(lián)合的療效要優(yōu)于西妥昔單抗單藥或西妥昔單抗聯(lián)合CPT-11。貝伐單抗相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是血栓， 在經(jīng)過抗凝治療后能繼續(xù)使用。 常見不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、鼻出血、腹痛、腹瀉等，個別可發(fā)生胃腸穿孔、傷口延遲愈合，但多為輕至

36、中度，臨床上可控制或較為罕見。為了避免傷口愈合的延緩，手術(shù)后應(yīng)間隔多長時間才能開始貝伐單抗的治療尚不清楚，貝伐單抗停用后應(yīng)間隔多長時間才能擇期手術(shù)也尚未確定。有研究規(guī)定規(guī)定貝伐單抗至少要在手術(shù)后28 天使用，結(jié)果501 例接受貝伐單抗治療的患者中，仍有1 例在手術(shù)后超過2 個月后出現(xiàn)吻合口的裂開。有建議貝伐單抗停用后擇期手術(shù)的時間，要參考貝伐單抗約20 天的半衰期。貝伐單抗導(dǎo)致的出血方式有兩種；(1) 少量出血，最常見的是I度鼻出血； (2)重度出血，主要發(fā)生在治療NSCLC的臨床試驗中。2 2 2 索拉非尼 (sorafenib， Nexavar ，多吉美 )索拉非尼是近十年內(nèi)FDA批準(zhǔn)的首

37、個晚期RCC治療藥物，由拜耳公司開發(fā)，2005 年 12月在美國首次上市，用于治療晚期RCC。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進展生存期 (PFS) 增加一倍， 且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。本品是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤脈管中的絲氨酸/ 蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個既作用于 RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細胞增生， 又作用于 VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品用于進展期HCC的適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，其用于晚期HCC：2007 年 10 月 30 日，獲歐洲批準(zhǔn)； 2007 年 11 月 19 日美國 FDA批準(zhǔn)其用于治療不能

38、手術(shù)切除的HCC；2008 年 NCCN指南推薦本品作為晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療； 中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于近期批準(zhǔn)本品用于 HCC治療。本品作為第一個晚期RCC的靶向治療藥物， 無論在歐美國家還是在亞洲進行的臨床研究均證實其療效顯著，耐受性良好。以本品為主的聯(lián)合治療方案，不論是與化療藥物、其他靶向藥物還是細胞因子聯(lián)合治療，都可顯著提高抗腫瘤活性，提示該聯(lián)合治療可能是未來晚期RCC治療的發(fā)展方向。目前，本品用于黑色素瘤和 NSCLC的研究處于期臨床階段，用于 CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、 慢性髓細胞性白血病 (CML)、急性髓細胞性白血病 (AML)等的適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研

39、究，被認(rèn)為是潛在的“重磅炸彈”級品種。索拉非尼的最常見的不良反應(yīng)主要有腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、乏力、皮疹、惡心等。3 血小板源生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(PDGFR-TK)3 1 PDGFR 家族成員PDGFR除了 PDGFR 和 PDGFR 之外，還包括集落刺激因子1 受體 (CSF-1R) 、干細胞因子受體 (c-kit、Fik-2/Flt-3)。目前，大量的 PDGFR-TK抑制劑開發(fā)用于眾多實體瘤治療，無論是單藥或者聯(lián)用都顯示了較好的療效。3 2 PDGFR 的靶向抑制劑：3 2 1 伊馬替尼 (imatinib， Gleevec ， Glivec ，格列衛(wèi) )伊馬替尼由諾華公司開發(fā)，2

40、001 年 5 月在美國首次上市。本品是一個選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑，也是人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL) 、肥大細胞增生病和嗜酸性粒細胞增多征。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能通過對Bcr-Abl 、 PDGFR、 c-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著延長患者生存時間，并可改善預(yù)后。目前，伊馬替尼已獲FDA批準(zhǔn)一線治療各期CML患者。本品開發(fā)用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究。其用于肺癌、腦癌及NSCLC的開發(fā)未見進一步報道。3 2 2 尼羅替尼 (nilotinib， Ta

41、signa)尼羅替尼由瑞士諾華公司開發(fā)，2007 年 6 月在瑞士首次上市。本品為口服有效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 (Bcr-Abl抑制劑、 c-kit抑制劑和PDGFR-TK抑制劑 ) 。本品是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90 以上難治性白血病有效，對大多數(shù)晚期CML患者有效，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML。對于加速期患者，總體血液學(xué)應(yīng)答率( 白細胞計數(shù)正常化1) 為 72，細胞遺傳學(xué)應(yīng)答率 (Ph 染色體減少或消失 ) 為 48。急變期患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為 39 和 27。尼羅替尼總體耐受性好， 常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、 一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。 本品通常不會出現(xiàn)類似伊馬

42、替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔和心包積液。目前，本品用于GIST 適應(yīng)證處于期臨床研究階段，用于 GIST 和肥大細胞增生病開發(fā)尚處于期臨床研究中。3 2 2 3 達沙替尼 (dasatinib， Spryce1 ，撲瑞賽 )本品由百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司開發(fā)。于 2006 年 6月在美國首次上市。本品作用機制與尼羅替尼相似，但其是第一種針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對 CML和其他癌癥的治療具有重要意義。 作為 CML靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑中的一支新生力量， 達沙替尼對伊馬替尼抗性CML的治療有獨特療效。 本品是人

43、類歷史上第一個直接針對致病基因， 從分子水平治療 CML的藥物， 因此， 它只對白血病細胞起作用，不會傷及正常細胞。本品可以直接抑制Ph 染色體產(chǎn)生的Bcr-Abl 酪氨酸激酶活性，進而誘導(dǎo)含Bcr-Abl 的血液細胞凋亡。但絕大多數(shù)CML患者用藥后會產(chǎn)生抗藥性，很難治愈。當(dāng)前，伊馬替尼抗藥性成為 CML治療的難點， 而新一代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼讓CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL 適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，其用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL) 、乳腺癌和前列腺癌等多個適應(yīng)證的開發(fā)尚處于期臨床研究。二、芳香氨酶抑制劑(Aromatase enzyme inhibitor，AI)芳香氨酶 (A

44、romatase enzyme)作為細胞色素P450 酶的一種同種蛋白和黃素蛋白組成的與膜結(jié)合的復(fù)合酶，為醛固酮、 皮質(zhì)醇、 雄激素生物合成不同階段所必須的酶。芳香氨酶可以催化雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用。AI 代表藥物有來曲唑（芙瑞、弗?。?、依西美坦（阿諾新） ，主要抑制或滅活芳香氨酶，對抗乳腺腫瘤部位的所存在的雌激素。鑒于絕經(jīng)后婦女乳腺組織中的雌激素水平超出血漿近10 倍，大量的芳香化酶活性和芳香氨酶的mRNA在正常乳腺和乳腺腫瘤者中均有存在。因此，針對乳癌姑息治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)擇于兩點：(1) 通過對抗雌激素和受體拮抗劑與腫瘤上的雌激素受體相結(jié)合；(2) 抑

45、制芳香氨酶活性而切斷雌激素的生物合成途徑。此外，一些研究證實：腫瘤內(nèi)的芳香化與腫瘤對AI 治療后雌激素合成受到抑制相關(guān)，局部雌激素的產(chǎn)生對腫瘤的增生和細胞繁殖具有重要的作用。另有研究表明： 局部雌激素濃度足以刺激腫瘤的生長；同時組織培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，某些由雌激素刺激的腫瘤也可通過睪丸酮而加速生長，且此刺激作用可通過 AI 而拮抗，由此證實，腫瘤組織中芳香氨酶對刺激腫瘤增生的雌激素的生成具有重要的阻斷意義。關(guān)于 AI 的合理應(yīng)用：(1) 由于絕經(jīng)前婦女卵巢為合成雌激素的主要器官，AI 尚無法阻斷卵巢合成雌激素，不可作為絕經(jīng)前雌激素依賴性乳癌患者的單一內(nèi)分泌治療。宜與抗雌激素藥、 孕激素、 雌激素受體拮抗

46、劑聯(lián)合治療。(2) 鑒于 AI 對芳香氨酶 ( 雌激素合成酶 ) 的抑制， 或多或少地具有雄激素樣作用，可致各種不良反應(yīng)，表現(xiàn)為雄性體征( 多毛癥、脫發(fā)、頭脂過多、聲音嘶啞、痤瘡) ；其他方面有面色潮紅、多汗、 骨痛、體重改變、眩暈、抑郁、皮疹、下肢和足部水腫等，在治療中應(yīng)注意防范。(3) 關(guān)注 AI 所致的子宮內(nèi)膜增厚、月經(jīng)紊亂、 陰道干澀、 陰道出血、 陰道分泌物增加等反應(yīng)。AI對胎兒有生殖毒性，對妊娠及哺乳期婦女、絕經(jīng)前婦女禁用。大部分AI應(yīng)用后可能出現(xiàn)乏力或抑郁，對駕車司機和機械操作者慎用。三、拓樸異構(gòu)酶I 抑制劑 (DNA-topoisomerase I inhibitor)真核細胞

47、 DNA的拓撲結(jié)構(gòu)主要由DNA拓撲異構(gòu)酶 I(DNA-topoisomerase I， TOPO I) 及拓撲異構(gòu)酶 (DNA-topoisomeraseII ，TOPO ) 調(diào)節(jié)，這兩類酶在 DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，以及形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離濃縮中發(fā)揮重要作用。腫瘤細胞的DNA 復(fù)制時需要拓樸異構(gòu)酶 I (DNA topoisomeraseI) 的參與， TOPO I 可逆性地切開 DNA單鏈，并重新組裝形成 DNA雙鏈，單鏈切開，使扭轉(zhuǎn)的DNA鏈松開，得以進行復(fù)制后續(xù)步驟。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑喜樹堿類藥物主要作用靶點為TOPO I，其能特異性抑制該酶活性，阻止DNA鏈的重新組裝，引

48、起 DNA雙鏈斷裂，從而干擾 DNA的結(jié)構(gòu)和功能，阻止 DNA的復(fù)制過程， 造成腫瘤細胞的死亡， 屬于細胞周期非特異性藥物。 其毒性反應(yīng)主要為急性膽堿能綜合征及遲發(fā)性腹瀉，分別可以用阿托品及鹽酸洛哌丁胺對癥處理；骨髓抑制相對較少。目前 TOPO II 為作用靶點的藥物有喜樹堿（(camptothecin， CPT）、羥基喜樹堿（(hydroxycamptothecine，TPT， CPT-10）、伊立替康 (irinotecan開普拓、 CPT-11）、拓撲替康（ topotecan ，和美新、艾妥） 、貝洛替康（ belotecan ）等。四、細胞周期調(diào)節(jié)因子及其靶向藥物細胞周期蛋白(cyc

49、lin)和細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)均屬于細胞周期調(diào)節(jié)正控蛋白。其中， CDK是一類重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，通過與cyclin結(jié)合的復(fù)合形式出現(xiàn)，激活 CDK?；罨孜锪姿峄?qū)動細胞周期各相進程，引起細胞生長和增生。研究表明，90以上腫瘤， 尤其是膠質(zhì)瘤和軟組織肉瘤，都有 CDK過度表達。 基于 CDK在調(diào)控腫瘤細胞增生與死亡中所起的關(guān)鍵作用，通過抑制CDK治療腫瘤成為近年來抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點之一。目前已有品種上市或進入期研發(fā)。代表藥物：載基因納米粒注射劑(Rexin-G) ，本品是由伊佩尤斯生物技術(shù)開發(fā)，經(jīng)菲律賓食品藥品局(BFAD) 批準(zhǔn)于 2007 年 12 月上市，用于

50、治療各種頑固性癌癥，也是第一個獲準(zhǔn)上市的細胞周期調(diào)節(jié)因子類抗腫瘤藥。作為能夠積極發(fā)現(xiàn)并消滅轉(zhuǎn)移癌癥的腫瘤靶向抗癌藥物，Rexin-G展示出前所未有的單藥療效，對包括生物靶向制劑在內(nèi)的其他藥物治療失敗的病例，其具有極高的療效。此外，臨床研究證明其安全性好，相當(dāng)于消除了常規(guī)化療的毒性，從而可提高患者的生命質(zhì)量。 另外， 本品用于胰腺癌、 乳腺癌和 HCC及 CRC的適應(yīng)證開發(fā)也處于期臨床研究階段。五、細胞凋亡調(diào)節(jié)因子及其靶向藥物細胞凋亡是一種主動、固有的程序化現(xiàn)象，又稱程序性細胞死亡(PCD)。許多生理或非生理性因素都可引起細胞凋亡。研究表明。細胞凋亡平衡的改變會導(dǎo)致許多疾病，包括腫瘤的發(fā)生。與細胞凋亡有關(guān)的基因包括：bcl-2 、 p53、 mdm2、 Survivin等，這些基因也成為很好的腫瘤治療靶點。以這些基因為靶點的抗腫瘤品種有g(shù)endicine、oblimersensodium 、INGN-201 等，均為生物制品。代表藥物：全球率先獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物重組人腺病毒-