類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管風(fēng)險管理

1、前前 言言 v類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一是一 種導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的慢性炎性疾病，病死率種導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的慢性炎性疾病，病死率 卻明顯高于普通人群。卻明顯高于普通人群。 vRA增高的病死率很大部分歸因于心血管疾病增高的病死率很大部分歸因于心血管疾病 ( cardiovascular disease，CVD)。 v近年來，越來越多的研究證明近年來，越來越多的研究證明RA患者心血管患者心血管 事件發(fā)生率明顯增高。事件發(fā)生率明顯增高。 前前 言言 vRA患者發(fā)生患者發(fā)生CVD的風(fēng)險比普通人群增加的風(fēng)險比普通人群增加1.5到到 2倍，相似于糖尿病所增

2、加的風(fēng)險強度。倍，相似于糖尿病所增加的風(fēng)險強度。 v心血管事件心血管事件約占約占RA死因的死因的50，而且發(fā)生較，而且發(fā)生較 早，使早，使RA患者生存期縮短患者生存期縮短515年年。 前前 言言 vRA患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險比普通人群增加患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險比普通人群增加1.5 到到2倍，相似于糖尿病所增加的風(fēng)險強度。倍，相似于糖尿病所增加的風(fēng)險強度。 v心血管病事件占心血管病事件占RA死因的死因的42，而且發(fā)生較，而且發(fā)生較 早，使早，使RA患者生存期縮短患者生存期縮短515年年。 v傳統(tǒng)的心血管危險因素并不能完全解釋傳統(tǒng)的心血管危險因素并不能完全解釋RA患患 者心血管病變的高發(fā)情況者心血管病

3、變的高發(fā)情況 Avina-Zubieta JA et al, Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2012 Sep;71(9):1524-9. CV 48% MI 68% CVA 41% RA的心血管風(fēng)險與DM相當(dāng) Ann Rheum Dis 2011;70:929934. 與普通人群相比，越年輕的RA的心血 管風(fēng)險越高 Ann Rheum Dis 2011;70

4、:929934. RA患者患者CVD危險因素危險因素 傳統(tǒng)傳統(tǒng) 危險危險 因素因素 動脈動脈 粥樣粥樣 硬化硬化 治療治療 藥物藥物 影響影響 RA患者患者CVD危險因素危險因素 運動減少運動減少 高血壓高血壓 吸煙吸煙 胰島素抵抗胰島素抵抗 和糖尿病和糖尿病 血脂障礙血脂障礙 肥胖肥胖 傳統(tǒng)危傳統(tǒng)危 險因素險因素 van den Oever IA et al. Management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis: evidence and expert opinion. Ther Adv Muscul

5、oskelet Dis. 2013 Aug;5(4):166-81. 聯(lián)系動脈粥樣硬化和聯(lián)系動脈粥樣硬化和RA的另一個因素是共同的遺的另一個因素是共同的遺 傳背景。傳背景。 l典型例子是典型例子是RA的易感基因的易感基因HLA-DRB1是是CV病死率相病死率相 關(guān)基因。關(guān)基因。 lHLA-DRB1與心肌梗死和各種形式非與心肌梗死和各種形式非RA相關(guān)心臟疾病相關(guān)心臟疾病 增加的風(fēng)險相關(guān)。增加的風(fēng)險相關(guān)。 RA患者患者CVD危險因素危險因素 Rodrguez-Rodrguez L et al. Genetic markers of cardiovascular disease in rheumat

6、oid arthritis. Mediators Inflamm. 2012;2012:574817. RA患者患者CVD危險因素危險因素 RA治療藥物也可能是治療藥物也可能是RA患者患者CVD危險因素。危險因素。 l糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 l非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs） l改善病情抗風(fēng)濕藥（改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs） l生物制劑生物制劑 RA患者患者CVD危險因素危險因素 糖皮質(zhì)激素抗炎作用的益處能提高活動度，伴糖皮質(zhì)激素抗炎作用的益處能提高活動度，伴 隨增加隨增加CV風(fēng)險因素和惡化心臟疾病的副作用風(fēng)險因素和惡化心臟疾病的副作用 。 高劑量皮質(zhì)激素（高劑量皮質(zhì)激素（7.5m

7、g/d潑尼松）治療的潑尼松）治療的 患者患者CVD風(fēng)險是不接受皮質(zhì)激素治療患者的風(fēng)險是不接受皮質(zhì)激素治療患者的2 倍。倍。 低劑量糖皮質(zhì)激素治療急性炎癥性疾病可能好低劑量糖皮質(zhì)激素治療急性炎癥性疾病可能好 處大于壞處，但這需要更進(jìn)一步的研究。處大于壞處，但這需要更進(jìn)一步的研究。 Davis 3rd JM et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):820-30.

8、橫斷面研究顯示激素可能降低RA相關(guān)的 CVD風(fēng)險 Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R30. doi: 10.1186/ar2383. Meta分析支持激素是CVD的高危因素 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危險因素危險因素 眾所周知，眾所周知，NSAIDs(包括環(huán)氧化酶包括環(huán)氧化酶2抑制劑抑制劑)增加增加 高血壓和心肌梗死風(fēng)險。高血壓和心肌梗死風(fēng)險。 不同不同NSAIDs對對CV風(fēng)險有不同影響，萘普生相較風(fēng)險有不同影響，萘普生相較

9、 于其他于其他NSAIDs影響較小。影響較小。 一項研究顯示在炎癥多關(guān)節(jié)炎患者中一項研究顯示在炎癥多關(guān)節(jié)炎患者中NSAIDs對對 CV病死率沒有負(fù)性影響。病死率沒有負(fù)性影響。 Trelle S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086. Goodson NJ et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be

10、associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):367-72. Meta分析顯示NSAIDs可增加CV風(fēng)險 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. COX-2

11、選擇性抑制劑的風(fēng)險更高 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危險因素危險因素 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）顯示能減少）顯示能減少RA所有原因的所有原因的CV 發(fā)病率和病死率，具有心臟保護(hù)特點。發(fā)病率和病死率，具有心臟保護(hù)特點。 l兩篇兩篇meta分析發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤減少分析發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤減少21-28%的的CV事件。事件。 其他其他DMARDs作用于作用于CV發(fā)病率和死亡率的證據(jù)發(fā)病率和死亡率的證據(jù) 非常缺乏。非常缺乏。 l羥氯喹的應(yīng)用與改善脂質(zhì)特征而降低羥氯喹的應(yīng)用與

12、改善脂質(zhì)特征而降低DM發(fā)生風(fēng)險相關(guān)發(fā)生風(fēng)險相關(guān) ，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。 l來氟米特和環(huán)孢素能引起高血壓。來氟米特和環(huán)孢素能引起高血壓。 Am J Cardiol. 2011 Nov 1;108(9):1362-70. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. RA患者患者CVD危險因素危險因素 RA患者腫瘤壞死因子（患者腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的使用能減）拮抗劑的使用能減 少所有心臟疾病事件的風(fēng)險。少所有心臟疾病事件的風(fēng)險。 lTNF拮抗劑可能改善一些拮抗劑可能改善一些CV風(fēng)險因素如胰島素抵抗、風(fēng)險因素如胰島素抵抗、 HLD組分

13、和內(nèi)皮功能。組分和內(nèi)皮功能。 托珠單抗盡管增加總膽固醇和托珠單抗盡管增加總膽固醇和LDL膽固醇，但同膽固醇，但同 時改善內(nèi)皮功能，尚無相關(guān)證據(jù)顯示其對時改善內(nèi)皮功能，尚無相關(guān)證據(jù)顯示其對CV終點終點 的影響。的影響。 Barnabe C et al. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Apr;63(4):522-9.

14、Singh JA et al. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol. 2011 Jan;38(1):10-20. TNF拮抗劑顯著降低RA的CVD風(fēng)險 Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624. RA患者患者CVD危險因素危險因素 在校正了年齡、性別、吸煙、在校正了年齡、性別、吸煙、RF等因素后，關(guān)節(jié)等因素后，關(guān)節(jié) 外表現(xiàn)仍與外表現(xiàn)仍與CVD風(fēng)險相關(guān)風(fēng)險相關(guān)(HR:

15、3.25) Ann Rheum Dis. 2007 Jan;66(1):70-5. RA患者CVD的處理處理 RA患者CVD的處理處理 來氟米特和環(huán)孢素來氟米特和環(huán)孢素A不作為有高血壓和不作為有高血壓和CV風(fēng)險增風(fēng)險增 高的高的RA患者的首選患者的首選DMARDs。 糖皮質(zhì)激素盡可能使用最小劑量。糖皮質(zhì)激素盡可能使用最小劑量。 腎功能異常、高血壓、心力衰竭和高腎功能異常、高血壓、心力衰竭和高CV風(fēng)險的風(fēng)險的 RA患者盡量避免使用患者盡量避免使用NSAIDs，如確有需要，應(yīng)，如確有需要，應(yīng) 盡量選擇盡量選擇COX-2非選擇性的非選擇性的NSAIDs。 RA患者CVD的處理處理 評估評估CV風(fēng)險特

16、征風(fēng)險特征 l至少包括血壓和血脂以及一些容易得到的資料至少包括血壓和血脂以及一些容易得到的資料 如年齡、性別、早發(fā)如年齡、性別、早發(fā)CVD的家族史等的家族史等 l借助評分工具如借助評分工具如SCORE SCORE 評分方法 Eur Heart J.2016 Aug 1;37(29):2315-81. 2011 ESC/EAS指南的危險程度分類 Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. 2009年EULAR修訂的SCORE評分 EULRA推薦使用常規(guī)風(fēng)險評估工具評估特定推薦使用常規(guī)風(fēng)險評估工具評估特定RA 患者患者CV風(fēng)險時乘以風(fēng)險時乘以1.5的系數(shù)的系數(shù) 符

17、合下列三項中任兩項符合下列三項中任兩項 l病程大于病程大于10年年 lRF或抗或抗CCP抗體陽性抗體陽性 l存在明確的關(guān)節(jié)外癥狀存在明確的關(guān)節(jié)外癥狀 Peters MJ et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Feb;69(2):325-31. Ann Rheum Dis 201

18、0;69:325-331 Ann Rheum Dis. 2016 Oct 3. pii: annrheumdis-2016-209775. RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 總體原則總體原則 l臨床醫(yī)生應(yīng)注意到與普通人群相比，臨床醫(yī)生應(yīng)注意到與普通人群相比，RA的的 CVD風(fēng)險更高。風(fēng)險更高。AS和和PsA同樣如此同樣如此 l風(fēng)濕病專家應(yīng)對風(fēng)濕病專家應(yīng)對RA和和IJD的的CVD風(fēng)險管理負(fù)責(zé)風(fēng)險管理負(fù)責(zé) lNSAIDs和糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)符合和糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)符合EULAR和和 ASAS的治療推薦的治療推薦 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦1 l盡

19、可能將疾病活動度控制在最低水平，以降低盡可能將疾病活動度控制在最低水平，以降低 所有所有RA、AS或或PsA患者的患者的CVD風(fēng)險風(fēng)險(B;9.1) l病程與病程與RA的的CVD風(fēng)險無獨立的相關(guān)性風(fēng)險無獨立的相關(guān)性 l疾病活動程度及復(fù)發(fā)加重的次數(shù)與疾病活動程度及復(fù)發(fā)加重的次數(shù)與CVD風(fēng)險相關(guān)風(fēng)險相關(guān) l減輕炎癥對控制減輕炎癥對控制CVD風(fēng)險至關(guān)重要，而選擇何種治風(fēng)險至關(guān)重要，而選擇何種治 療方式則并不重要療方式則并不重要 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦2 l建議所有建議所有RA、AS或或PsA患者至少每患者至少每5年進(jìn)行一年進(jìn)行一 次次CVD風(fēng)險評估，而且在抗風(fēng)濕

20、治療發(fā)生重要風(fēng)險評估，而且在抗風(fēng)濕治療發(fā)生重要 變化后也應(yīng)考慮評估變化后也應(yīng)考慮評估CVD風(fēng)險風(fēng)險(C;8.8) lCVD風(fēng)險評估由風(fēng)險評估由1年改為年改為5年一次，每年評估并不能年一次，每年評估并不能 降低降低CVD的發(fā)病率和病死率的發(fā)病率和病死率 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦3 lRA、AS和和PsA的的CVD風(fēng)險評估應(yīng)參考本國的風(fēng)險評估應(yīng)參考本國的 指南，如果沒有本國指南，可使用指南，如果沒有本國指南，可使用SCORE預(yù)預(yù) 測模型測模型(C-D;8.7) l疾病特異性疾病特異性CVD風(fēng)險評估模型的有效性尚未得到驗風(fēng)險評估模型的有效性尚未得到驗 證，所以推薦

21、使用普通人群的評估方法證，所以推薦使用普通人群的評估方法 CVD相對危險評估量表 2008年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦4 l推薦根據(jù)推薦根據(jù)TC和和HDLc水平對水平對RA、AS或或PsA患患 者進(jìn)行者進(jìn)行CVD風(fēng)險評估，并在疾病活動度穩(wěn)定或風(fēng)險評估，并在疾病活動度穩(wěn)定或 緩解時檢測血脂水平。非空腹血脂檢測也是可緩解時檢測血脂水平。非空腹血脂檢測也是可 以接受的以接受的(C;8.8) lRA的的CVD風(fēng)險及血脂水平通常無線性相關(guān)性，高風(fēng)險及血脂水平通常無線性相關(guān)性，高 疾病活動度的疾病活動度的RA，雖然

22、，雖然CVD風(fēng)險升高，但風(fēng)險升高，但TC和和 LDLc通常是降低的通常是降低的 lTNFi及及cDMARDs治療后血脂總體水平升高，但治療后血脂總體水平升高，但 TC/HDLc的比率常得到改善的比率常得到改善 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦5 l如果如果CVD風(fēng)險預(yù)測模型未考慮到風(fēng)險預(yù)測模型未考慮到RA，則需將，則需將 其經(jīng)其經(jīng)1.5倍增系數(shù)校正后應(yīng)用于倍增系數(shù)校正后應(yīng)用于RA患者患者(C;7.5) l與與2009年的推薦相比，取消了對病程、血清抗體陽年的推薦相比，取消了對病程、血清抗體陽 性及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的限制，適用于所有性及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的限制，適用于所有RA患者患

23、者 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦6 l推薦將頸動脈超聲篩查無癥狀動脈粥樣硬化斑推薦將頸動脈超聲篩查無癥狀動脈粥樣硬化斑 塊作為塊作為RA患者患者CVD風(fēng)險評估的一部分風(fēng)險評估的一部分(C- D;5.7) l2016年年ESC最新指南推薦將頸動脈超聲篩查作為最新指南推薦將頸動脈超聲篩查作為 CVD的風(fēng)險評估方法的風(fēng)險評估方法 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦7 l生活方式方面建議所有患者均應(yīng)健康飲食，規(guī)生活方式方面建議所有患者均應(yīng)健康飲食，規(guī) 律鍛煉和戒煙律鍛煉和戒煙(C;9.8) lRA患者的關(guān)節(jié)活動減少患者的關(guān)節(jié)活動減少 l運動訓(xùn)練

24、可減輕炎癥，降低運動訓(xùn)練可減輕炎癥，降低CRP，高強度的運動訓(xùn)，高強度的運動訓(xùn) 練不是練不是RA的禁忌的禁忌 l短、中期的運動訓(xùn)練可降低短、中期的運動訓(xùn)練可降低RA的的CVD風(fēng)險風(fēng)險 l地中海飲食地中海飲食(更多的水果、蔬菜、豆類、谷類和魚肉更多的水果、蔬菜、豆類、谷類和魚肉 ，更少的紅肉，更少的紅肉)可能降低可能降低CVD風(fēng)險風(fēng)險 RA合并CVD的風(fēng)險管理:2016 EULAR更新 推薦推薦8 l應(yīng)根據(jù)本國指南對應(yīng)根據(jù)本國指南對RA、AS或或PsA患者進(jìn)行患者進(jìn)行 CVD管理，降壓藥和他汀類藥物的應(yīng)用應(yīng)和普管理，降壓藥和他汀類藥物的應(yīng)用應(yīng)和普 通人群一樣通人群一樣(C-D;9.2) l高血壓

25、是高血壓是CVD危險因素中主要的可修正因素，某些危險因素中主要的可修正因素，某些 抗風(fēng)濕藥物，如抗風(fēng)濕藥物，如NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、 LEF等均可能導(dǎo)致血壓升高等均可能導(dǎo)致血壓升高 lRA合并高血壓更偏向于選擇合并高血壓更偏向于選擇ACEI或或ARB l他汀類藥物有抗炎作用，與其他抗炎藥聯(lián)用可能使他汀類藥物有抗炎作用，與其他抗炎藥聯(lián)用可能使 CVD風(fēng)險更低風(fēng)險更低 有CVD風(fēng)險的血脂、血壓、血糖目標(biāo) 治療目標(biāo)治療目標(biāo)初級預(yù)防初級預(yù)防二級預(yù)防二級預(yù)防 無CVD病史 SCORE 5% 頸動脈斑塊 和/或 CVD病史 和/或 SCORE 10% 總膽固醇(mmol/L)4.54.0 低密度脂蛋白(mmol/L)2.51.8 血壓(mmHg)140/90140/90 血糖(mmol/L)6.07.5mg/d潑尼松）治療的潑尼松）治療的 患者患者CVD風(fēng)險是不接受皮質(zhì)激素治療患者的風(fēng)險是不接受皮質(zhì)激素治療患者的2 倍。倍。 低劑量糖皮質(zhì)激素治療急性炎癥性疾病可能好低劑量糖皮質(zhì)激素治療急性炎癥性疾病可能好 處大于壞處，但這需要更進(jìn)一步的研