血糖干預(yù)與心血管事件—循證醫(yī)學(xué)的啟示3.22教學(xué)資料

1、 糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT） 降糖領(lǐng)域里程碑之一 設(shè)計(jì): 1441例1型糖尿病患者（病程15年，無(wú)視網(wǎng)膜、腎 臟病變的一級(jí)預(yù)防隊(duì)列726例，和病程多達(dá)l5年、合 并微血管瘤但非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿的 二級(jí)預(yù)防隊(duì)列715例 ） 隨機(jī)分配為傳統(tǒng)治療組和強(qiáng)化治療組 平均隨訪6.5年 目的：確定強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和 （或）進(jìn)展的影響 HbA1c作為降糖目標(biāo)DCCT的發(fā)現(xiàn) DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786 HbA1c (%) 067891011 12 4 0 12 8 16 5 微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn) 0678910 11

2、12 4 0 12 8 16 5 每1000人年 微血管并發(fā)癥隨微血管并發(fā)癥隨HbA1c增加而增加增加而增加 降低HbA1c可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生 微量白蛋白尿指尿白蛋白40mg/24h N Engl J Med 1993;329:97786 0 0 30 20 10 246810年 微量白蛋白尿 視網(wǎng)膜病變 0 0 60 40 20 246810 強(qiáng)化 平均HbA1c=9.1% 常規(guī) 平均HbA1c=7.3% 39% 76% 患病者比例（%） 患病者比例（%） * * EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complicatio

3、ns)即糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究： 對(duì)參加DCCT研究的1型糖尿病隊(duì)列人群的觀察性隨訪 研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。 EDIC研究將亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化作為指標(biāo)，用超聲 檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情 況、內(nèi)膜中層厚度，以及與心血管事件的關(guān)系。 “記憶效應(yīng)”的提出：DCCT/EDIC研究 DCCT/EDIC研究HbA1c變化情況 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. 常規(guī)組7.81.3 強(qiáng)化組7.91.3 常規(guī)組9.11.5 強(qiáng)化組7.4 1.1 DCCT/EDIC

4、 Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. Any initial CV event* Time (years) 42% Risk (9%63%) P = 0.02 57% Risk (12%79%) P = 0.02 CV death, nonfatal MI, stroke* 52 events 31 events 25 events 11 events 0 0.12 0.08 0.10 0.06 0.04 0.02 05101520 0 0.12 0.08 0.10 0.06 0.04 0.02 05101520 DCCT

5、 ends DCCT endsA1C 7.4% vs 9.1% *Cumulative incidenceConventionalIntensive DCCT/EDIC： 強(qiáng)化降糖長(zhǎng)期效應(yīng)心血管終點(diǎn)改善 UKPDS研究降糖領(lǐng)域里程碑之二 目的： 藥物強(qiáng)化治療降低血糖、血壓能否減少心血管 和微血管的并發(fā)癥。 各種磺脲類(lèi)藥物、雙胍類(lèi)藥物(二甲雙胍)或 胰島素應(yīng)用是否具有特殊的治療利弊。 方法： 血糖控制組 強(qiáng)化組 常規(guī)組 血壓控制組 強(qiáng)化組 常規(guī)組 新診斷2型型DM FBG 6.0mmol/L HbA1c：7.0% FBG 15mmol/L HbA1c：7.9% BP 150/80mmHg BP

6、180/105mmHg UKPDS的遺憾:心肌梗死無(wú)顯著下降 Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53. 心肌梗死 p=0.052 10 20 30 0 03691215 研究隨訪時(shí)間：年 受累患者的比例% 3867新診斷的2型糖尿病患者 年齡中位數(shù)為54 平均隨訪時(shí)間：10年以上 常規(guī)組 強(qiáng)化組 UKPDS 30年隨訪結(jié)果 1997 # in survivor cohort 20022007 # with final year data 2,118 磺脲類(lèi)/胰島素 門(mén)診調(diào)查表1,010 磺脲類(lèi)/胰島素 880 常規(guī)治療 門(mén)診379 常規(guī)治療 2,79 二甲雙胍

7、 門(mén)診調(diào)查表136 二甲雙胍 平均年齡 62 8 死亡率 44%(1,852) 脫落病例 3.5%(146) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 調(diào)查表 最初強(qiáng)化降糖組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生顯著下降 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 15% After median 8.5 years post-trial follow-up Conventional therapy Intensive glycemic control 終點(diǎn)事件：強(qiáng)化血糖控制的“記憶” After median 8.5 years post-trial follow-u

8、p 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)19972007 任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)RRR: P: 12% 0.029 9% 0.040 微血管病變RRR: P: 25% 0.0099 24% 0.001 心肌梗死RRR: P: 16% 0.052 15% 0.014 全因死亡率RRR: P: 6% 0.44 13% 0.007 RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益 DCCT和UKPDS的經(jīng)驗(yàn): 強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià) UKPDS(2(2型糖尿病型糖尿病) ) 發(fā)生1次或1次以

9、上嚴(yán)重低血糖 的患者比例（%） 5 4 3 2 1 0 03691215 隨機(jī)化后時(shí)間（年） 強(qiáng)化組 常規(guī)組 DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 DCCT (1 (1型糖尿病型糖尿病) ) 研究期間HbA1C 水平(%) 100 80 60 40 20 0 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年 強(qiáng)化組 常規(guī)組 目錄 UKPDS與DCCT： 血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng) ACCORD10:1056 The Ac

10、tion to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056 ACCORD研究：HbA1c常規(guī)治療常規(guī)治療 n=10,251 強(qiáng)化組強(qiáng)化組常規(guī)組常規(guī)組 HbA1c水平（中位數(shù)）水平（中位數(shù)）6.4% 7.5% 藥物聯(lián)合情況藥物聯(lián)合情況 （聯(lián)用（聯(lián)用3-5種降糖藥物）種降糖藥物） 70% 45% 使用胰島素情況使用胰島素情況77% 55% 口服藥與胰島素聯(lián)合情況口服藥與胰島素聯(lián)合情況62% 18% 嚴(yán)重低血糖嚴(yán)重低血糖 (需治療的低血糖事件需治療的低血糖事件) 10.5% 3.5% 體

11、重增加體重增加 (10公斤以上公斤以上) 28% 14% ACCORD研究強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)組比較 N Engl J Med 2008;10:1056 ADVANCE研究 目的： 探討強(qiáng)化控糖治療對(duì)2型糖尿病患者血管 預(yù)后的影響。 方法： 將11,140例2型糖尿病患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)控糖 組和強(qiáng)化控糖組，強(qiáng)化組目標(biāo)HbA1c為6.5%。主要 終點(diǎn)為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性 心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件 （腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）的復(fù)合終點(diǎn)。 強(qiáng)化組無(wú)明顯大血管收益 ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72. 5 10 15 20 隨訪時(shí)間（月）

12、ADVANCE:大血管事件 0662448123660 常規(guī)控制 強(qiáng)化控制 累積發(fā)生率% p=0.32 VADT研究：退伍軍人糖尿病對(duì)照研究 目的：目的： 研究強(qiáng)化降糖治療對(duì)2型糖尿病患者心血管 發(fā)生率的影響。 對(duì)象：對(duì)象： 1791例2型糖尿病,經(jīng)降糖治療但效果不佳者。 方法：方法： 隨機(jī)分為強(qiáng)化組和常規(guī)降糖組，隨訪7.5年 （平均6年）。 VADT：強(qiáng)化降糖沒(méi)有帶來(lái)大血管收益 1.0 0.8 0.6 p=0.14 2468 一級(jí)終點(diǎn)* 生存概率 *任何初次發(fā)生的心血管復(fù)合事件，其中心血管事件包括已就診的心肌梗死，腦卒中， 心源性死亡，新發(fā)充血性心力衰竭，心外科干預(yù)，腦血管或外周血管事件等等

13、 隨訪中位數(shù)5.6年，最長(zhǎng)7.5年 n=1791 強(qiáng)化 常規(guī) N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. VADT研究： 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨病程延長(zhǎng)顯著增高 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比 糖尿病病程（年） 0 3 6 9 12 15 18 21 24 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系 P0.0001 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39 VADT：低血糖是心血管事件的危險(xiǎn)因素 既往事件既往事件 年齡年齡 肌酐肌酐 低血糖低血糖 HDL HbA1c RR P值值

14、 3.068（1.721，5.470） 0.0001 2.112（1.536，2.905） .0001 1.788（1.360，2.351） .0001 3.726（1.240，10.366） 0.0117 0.193（0.053，0.700） 0.0123 1.182（1.009，1.386） 0.0387 心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果回歸分析結(jié)果 0 2 4 6 8 10 對(duì)心血管有益對(duì)心血管有益 對(duì)心血管有害對(duì)心血管有害 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39 美國(guó)三大學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)表聯(lián)合聲明為降糖解惑

15、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA） 美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA） 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF） ACCORD, ADVANCE和VADT研究的結(jié)果 是什么？ ACCORD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的 可能解釋?zhuān)?強(qiáng)化治療為何未獲得預(yù)期心血管收益？ 研究結(jié)果對(duì)臨床診治的啟示？ 目錄 UKPDS與DCCT： 血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng) ACCORD 321: 405-12. 卒中風(fēng)險(xiǎn)下降 12% 心梗風(fēng)險(xiǎn)下降 14% 糖化血紅 蛋白 每降低1% 降糖 風(fēng)險(xiǎn)下降？% 其他 尿酸？ 同型半胱 氨酸？ T2DM患者的血糖管理策略需個(gè)

16、體化 應(yīng)評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層 Ann Intern Med. 2011;154:554-559. 制定HbA1c需要考慮多方面 因素：包括評(píng)估患者高血糖 事件并發(fā)癥的危險(xiǎn)和治療的 危險(xiǎn)，以及共病、精神狀態(tài) 和經(jīng)濟(jì)狀況等 ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目標(biāo)值的意義 一般來(lái)說(shuō)，HbA1c 適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)值為 7%：具有嚴(yán)重低血糖病史，預(yù)期壽命短、 T2DM病程長(zhǎng)，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者 平衡益處和風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)設(shè)立個(gè)體化的血糖目標(biāo)值后應(yīng)長(zhǎng)期維持血 糖控制 Diabetes Care 2009;32:187192. ADA, AHA 和ACC三大學(xué)會(huì)通過(guò)對(duì)ADVANCE, ACC

17、ORD以及VADT研究 結(jié)果的審核，提出建議： ADA: 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì) AHA: 美國(guó)心臟學(xué)會(huì) ACC: 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) 2013年ADA指南：同樣在降糖目標(biāo)值后 列出了補(bǔ)充說(shuō)明 血糖項(xiàng)目血糖項(xiàng)目目標(biāo)值目標(biāo)值 A1C7.0%* 餐前毛細(xì)血管血漿葡萄糖水平70130 mg/dl* (3.97.2 mmol/l) 餐后毛細(xì)血管血漿葡萄糖峰值180 mg/dl* (10.0 mmol/l) *應(yīng)根據(jù)患者具體情況不同選擇合適的降糖目標(biāo)值： 糖尿病病程長(zhǎng)短無(wú)意識(shí)低血糖 預(yù)期年齡/壽命個(gè)別患者的自我要求 共病情況根據(jù)患者具體情況不同，可以選擇相對(duì)嚴(yán)格 或?qū)捤傻难悄繕?biāo)值 已知CVD 或 微血管并發(fā)癥進(jìn)

18、展情況 如A1C 未達(dá)目標(biāo)值，可選擇餐后血糖作 為治療目標(biāo) 餐后血糖應(yīng)該在開(kāi)始經(jīng)進(jìn)餐后1-2h測(cè)量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66. 低血糖 體重 增加 安全用藥，合理配伍 VADT， ADVANCE: 強(qiáng)化降糖并沒(méi)有帶來(lái)大 血管并發(fā)癥收益 ACCORD: 強(qiáng)化降糖增加死亡率， 很多專(zhuān)家指出死亡率的 增加與低血糖有關(guān) 藥物 安全性 1977 尿糖試紙 回顧式動(dòng)態(tài) 血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)誕生 嘗尿 SMBG 糖化血清白蛋白 19991980s19681900s2007177620012012 實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài) 血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中國(guó) 上市 1974 HbA1c 回顧式動(dòng)態(tài) 血糖監(jiān)測(cè)技術(shù) 進(jìn)入中國(guó) 實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài) 血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)問(wèn)世 血糖監(jiān)測(cè)是減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的最有效手段 血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)展 個(gè)體化降糖方案，有針對(duì)性選藥 作用特點(diǎn)降糖不良反應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響治療評(píng)價(jià) 磺酰脲類(lèi)降低空腹血 糖為主 +低血糖 體重增加 第一代對(duì)心血管無(wú)明顯 收益（甚至有害）；第 二代和第三代可能有益 非肥胖2型糖尿病 一線藥物 苯甲酸類(lèi)起效迅速,降 低餐后血糖 +低血糖 體重增加 缺乏大型相關(guān)研究非肥胖2型糖尿病 一線藥物 二甲雙胍降低體重;不 引起低血糖