藥學(xué)遺傳學(xué)完整版

1、 2 基本概念基本概念 藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)： 個(gè)體對藥物的特異性個(gè)體對藥物的特異性(idiosyncracy)： 3 是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支，它是研究是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支，它是研究 遺傳因素對藥物代謝動力學(xué)的影響，遺傳因素對藥物代謝動力學(xué)的影響， 尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。 Pharmacogenetics 硝酸甘油氣霧劑、舌下含片的體內(nèi)吸收曲線硝酸甘油氣霧劑、舌下含片的體內(nèi)吸收曲線 4 Idiosyncracy 在群體中，不同個(gè)體對某一藥物產(chǎn)生的在群體中，不同個(gè)體對某一藥物產(chǎn)生的 反應(yīng)可能是不同的（包括嚴(yán)重的副

2、作用）反應(yīng)可能是不同的（包括嚴(yán)重的副作用） 的現(xiàn)象。產(chǎn)生的原因多取決于個(gè)體的遺的現(xiàn)象。產(chǎn)生的原因多取決于個(gè)體的遺 傳背景。傳背景。 如有些人對伯氨喹啉敏感。如有些人對伯氨喹啉敏感。 5 第一節(jié)第一節(jié) 藥物代謝的遺傳基礎(chǔ)藥物代謝的遺傳基礎(chǔ) 一、藥物代謝過程（解毒）：一、藥物代謝過程（解毒）： 藥物攝入機(jī)體后面經(jīng)過藥物攝入機(jī)體后面經(jīng)過吸收吸收、分布分布、 與細(xì)胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過與細(xì)胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過生物生物 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化后而后而排出排出。 二、藥物代謝的遺傳研究：二、藥物代謝的遺傳研究： 6 一、藥物的代謝過程：一、藥物的代謝過程： 藥物藥物 膜蛋白膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收吸收 與與血漿蛋白血

3、漿蛋白結(jié)合運(yùn)輸結(jié)合運(yùn)輸 與靶細(xì)胞（與靶細(xì)胞（受體受體）相互結(jié)合）相互結(jié)合 一系列一系列酶酶促反應(yīng)促反應(yīng) 生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒）生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒） 排泄排泄 結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因 小結(jié)小結(jié) 7 口腔口腔 胃胃 腸腸 直腸直腸 血液循環(huán)血液循環(huán) 肝臟肝臟 首關(guān)消除首關(guān)消除 消化道消化道 藥物的吸收藥物的吸收 8 藥物的吸收藥物的吸收: : 一些藥物的吸收需借助膜一些藥物的吸收需借助膜 蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，膜蛋白異常會影響吸收。蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，膜蛋白異常會影響吸收。 藥物的分布藥物的分布：許多藥物在血液中與血漿：許多藥物在血液中與血漿 蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白 的異常

4、會影響藥物在體內(nèi)的分布。的異常會影響藥物在體內(nèi)的分布。 藥物的代謝過程藥物的代謝過程(小結(jié)小結(jié)1)： 9 藥物的代謝過程藥物的代謝過程(小結(jié)小結(jié)2)： 藥物與靶細(xì)胞相互作用藥物與靶細(xì)胞相互作用：主要是通過與靶：主要是通過與靶 細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種 效應(yīng)。受體異常會使藥物不能產(chǎn)生正常的效應(yīng)。受體異常會使藥物不能產(chǎn)生正常的 藥效反應(yīng)。藥效反應(yīng)。 藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶 的分解代謝而失去活性或者被激活，酶活的分解代謝而失去活性或者被激活，酶活 性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害性降低，藥物或中間代

5、謝產(chǎn)物貯積，損害 正常生物功能；酶活性異常升高，降解速正常生物功能；酶活性異常升高，降解速 度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。 10 二、藥物代謝的遺傳研究二、藥物代謝的遺傳研究 通過分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控通過分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控 制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。 個(gè)個(gè) 體體 數(shù)數(shù) 某時(shí)間的血藥濃度某時(shí)間的血藥濃度 A B C 判斷的依據(jù)判斷的依據(jù): 是質(zhì)量性狀還是數(shù)量性狀是質(zhì)量性狀還是數(shù)量性狀? 11 對控制藥物代謝的基因的分析：對控制藥物代謝的基因的分析： 二、藥物代謝的遺傳研究二、藥物代謝的遺傳研

6、究 個(gè)個(gè) 體體 數(shù)數(shù) 某時(shí)間的血藥濃度某時(shí)間的血藥濃度 A B C Rr rrRR Rr RR rr 單基因遺傳單基因遺傳 多基因遺傳多基因遺傳 12 對控制藥物代謝的基因的分析：對控制藥物代謝的基因的分析： 個(gè)個(gè) 體體 數(shù)數(shù) 某時(shí)間的血藥濃度某時(shí)間的血藥濃度 13 為什么說基因是導(dǎo)致藥物反應(yīng)差異為什么說基因是導(dǎo)致藥物反應(yīng)差異 的重要因素？的重要因素？ 在藥物代謝過程中，每一步反應(yīng)都受到特在藥物代謝過程中，每一步反應(yīng)都受到特 定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響。而定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響。而 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)又是由基因控制的，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)又是由基因控制的， 一旦基因發(fā)生變異，就會

7、影響蛋白質(zhì)的結(jié)一旦基因發(fā)生變異，就會影響蛋白質(zhì)的結(jié) 構(gòu)和表達(dá)量，從而影響藥物的代謝，最終構(gòu)和表達(dá)量，從而影響藥物的代謝，最終 產(chǎn)生藥物的反應(yīng)異常。產(chǎn)生藥物的反應(yīng)異常。 性狀性狀 蛋白蛋白 基因基因 ？ 14 第二節(jié)第二節(jié) 異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 1、異煙肼慢滅活、異煙肼慢滅活 2、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥 3、琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性 15 1、異煙肼慢滅活、異煙肼慢滅活 （1）異煙肼滅活過程）異煙肼滅活過程 （2）異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ)異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ) （3）人群中有兩種類型）人群中有兩種類型 16 （1）異煙肼滅活過程）異煙肼滅活

8、過程 異煙肼異煙肼 + CH3COSCoA 乙?；悷熾乱阴；悷熾?+ HSCoA 乙酰肼乙酰肼+ 異煙酸異煙酸 在肝臟中在肝臟中 乙酰化酶乙?；?在體內(nèi)在體內(nèi) 將導(dǎo)致將導(dǎo)致VB6 缺缺 乏而引起得神經(jīng)損傷乏而引起得神經(jīng)損傷 對肝臟有毒害，可以對肝臟有毒害，可以 產(chǎn)生肝壞死產(chǎn)生肝壞死 17 （2）異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ)）異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ) 不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同：不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同： 埃及人：埃及人：83 % 白種人：白種人：50 % 黃種人：黃種人：10 % 30 % N-乙?；D(zhuǎn)移酶（乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT,簡稱乙?；福┖喎Q乙酰化酶） 基因簇：基因簇：NAT1；NA

9、T2；NATP 基因定位：基因定位：8pter-q11 18 （3）人群中有兩種類型：）人群中有兩種類型： 快滅活者快滅活者(RR;Rr) ： 半衰期：半衰期：45 110 min 基因型：基因型：NATA/NATA或或NATA/NATM 慢滅活者慢滅活者 (rr) ： 半衰期：半衰期：2 4.5 hrs 基因型：基因型： NATM /NATM u異煙肼給藥時(shí)應(yīng)注意的問題？異煙肼給藥時(shí)應(yīng)注意的問題？ 19 2、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥 u臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) （1） G6PD參與的體內(nèi)代謝參與的體內(nèi)代謝 （2） G6PD的遺傳基礎(chǔ)的遺傳基礎(chǔ) （3）G6PD變異型分類變異

10、型分類 （4） G6PD缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué)缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué) 20 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 臨床表現(xiàn)：溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)臨床表現(xiàn)：溶血性貧血的遺傳病，平時(shí) 一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者 服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白 尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。 21 （1） G6PD參與的體內(nèi)代謝參與的體內(nèi)代謝 葡萄糖葡萄糖 6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 NADPH GSH G6PD H2O2H2O 無氧糖酵解無氧糖酵解 （旁路代謝）（旁路代謝） uG6PD缺乏缺乏產(chǎn)生溶血的機(jī)理產(chǎn)生溶血的機(jī)理 22 G6P

11、D NADPH 生成不足生成不足GSH 過多的過多的H2O2 過多過多 H2O2 氧化氧化 Hb 表面的表面的 -SH 基基 Hb 的四條鏈散開（的四條鏈散開（Hb 內(nèi)部內(nèi)部 -SH也被氧化）也被氧化） Hb 變性形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上變性形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上 紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或肝）竇紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或肝）竇 產(chǎn)生溶血的機(jī)理產(chǎn)生溶血的機(jī)理 23 Heinz body 24 （2） G6PD的遺傳基礎(chǔ)：的遺傳基礎(chǔ)： 基因定位于：基因定位于：Xq28 。 遺傳方式為：遺傳方式為： XR 變異型變異型400多種，我國多種，我國300多種多種 區(qū)域分布區(qū)域

12、分布 25 G6PD 缺乏癥的分布：缺乏癥的分布： 呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及 亞熱帶。據(jù)估計(jì)全球患者達(dá)亞熱帶。據(jù)估計(jì)全球患者達(dá)2億人以上。億人以上。 我國主要分布在黃河流域以南各省，廣東、我國主要分布在黃河流域以南各省，廣東、 廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率 較高。較高。 26 （3）G6PD變異型分類：變異型分類： 酶活性嚴(yán)重缺乏（活性酶活性嚴(yán)重缺乏（活性10%10%） 特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血 酶活性中度或顯著缺乏（活性酶活性中度或顯著缺乏（活性60%60%） 特點(diǎn)

13、：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血 酶活性輕度降低或正?；蛏呙富钚暂p度降低或正?；蛏?特點(diǎn)：表型正常特點(diǎn)：表型正常 27 G6PD 缺乏癥患者禁用的藥物：缺乏癥患者禁用的藥物： 抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹?？汞懰帲翰编?、撲瘧母星、氯喹。 磺胺類：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶等?；前奉悾夯前?、乙?；前?、磺胺吡啶等。 砜類藥：氨苯砜、普洛明。砜類藥：氨苯砜、普洛明。 止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。 殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑 抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊

14、酸 其其 他：蠶豆、丙磺舒、他：蠶豆、丙磺舒、bal 、大量、大量 Vk 等等 28 （4） G6PD缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué)缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué) 男性患者為半合子，患者男性患者為半合子，患者G6PD顯著缺乏顯著缺乏 XaY 女性雜合子為嵌合體，酶活性變異范圍大女性雜合子為嵌合體，酶活性變異范圍大 XAXa 約約1/3易誘發(fā)溶血易誘發(fā)溶血 分析女性患者（輕度）后代患病風(fēng)險(xiǎn)分析女性患者（輕度）后代患病風(fēng)險(xiǎn)？ 女性雜合子（女性雜合子（XAXa ） 29 30 3、琥珀酰膽堿敏感性、琥珀酰膽堿敏感性 早期作為外科醉品使用，他不僅可以使骨早期作為外科醉品使用，他不僅可以使骨 骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹

15、骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹 2-3 分鐘，極少數(shù)人（分鐘，極少數(shù)人（1 / 2000）在用藥后呼吸）在用藥后呼吸 停止可持續(xù)一小時(shí)以上。若立即輸血，呼停止可持續(xù)一小時(shí)以上。若立即輸血，呼 吸可以很快恢復(fù)。吸可以很快恢復(fù)。 琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿 無毒的物質(zhì)無毒的物質(zhì) 遺傳基礎(chǔ)：遺傳基礎(chǔ)： 假膽堿酯酶假膽堿酯酶 31 遺傳基礎(chǔ)遺傳基礎(chǔ) 琥珀酰膽堿敏感性屬于琥珀酰膽堿敏感性屬于AR 。其基因?yàn)椤Ｆ浠驗(yàn)镋1、 E2 共有共有 5 種變異型：種變異型：EEEEE cynthianasfa 22111 32 第三節(jié)第三節(jié) u生態(tài)遺傳學(xué)（生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：）： 1 、酒精中毒、

16、酒精中毒 2、 吸煙慢性阻塞性肺疾患吸煙慢性阻塞性肺疾患 3、 吸煙與肺癌吸煙與肺癌 33 生態(tài)遺傳學(xué)（生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics） 研究群體中不同基因型對各種因子有研究群體中不同基因型對各種因子有 特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳 學(xué)分支學(xué)科。學(xué)分支學(xué)科。 毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)歸入生態(tài)遺毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)歸入生態(tài)遺 傳學(xué)的范疇。傳學(xué)的范疇。 34 環(huán)境因子環(huán)境因子 毒物與藥物之間，沒有嚴(yán)格的界限，毒物與藥物之間，沒有嚴(yán)格的界限， 藥物過量可以引起中毒，少量毒物藥物過量可以引起中毒，少量毒物 也可以作為藥物使用。也可以作為藥物使用。 環(huán)境中的某些誘

17、變劑、致癌劑、或環(huán)境中的某些誘變劑、致癌劑、或 者致畸劑在群體中引起不同的個(gè)體者致畸劑在群體中引起不同的個(gè)體 反應(yīng)，某些個(gè)體對這些有害因子表反應(yīng)，某些個(gè)體對這些有害因子表 現(xiàn)出易感傾向?，F(xiàn)出易感傾向。 35 1 、 酒精中毒酒精中毒 （1）對酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異）對酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異 （2）酒精在體內(nèi)的代謝）酒精在體內(nèi)的代謝 （3）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ) 36 （1）有種族和個(gè)體差異）有種族和個(gè)體差異 黃種人敏感者：黃種人敏感者： 80 % 白種人敏感者：白種人敏感者： 5 % u酒精敏感者：攝入酒精敏感者：攝入 0.3 0.5 ml / kg 體體 重乙醇時(shí)

18、，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、重乙醇時(shí)，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、 皮溫升高、脈率加快等。皮溫升高、脈率加快等。 37 （2）酒精在體內(nèi)的代謝）酒精在體內(nèi)的代謝 代謝過程：代謝過程： 中毒機(jī)理：中毒機(jī)理： 38 酒精在體內(nèi)的代謝酒精在體內(nèi)的代謝 C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH +H+ CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+ ALDH ADH： 乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶 ALDH： 乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶 ADH 39 CH3CH2OH CH3CHO ADH CH3COOH ALDH 酒精中毒癥狀酒精中毒癥狀 腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素 酒精中毒機(jī)理

19、：酒精中毒機(jī)理： u乙醛乙醛 ：刺激腎上腺、去甲腎上腺素分泌，引：刺激腎上腺、去甲腎上腺素分泌，引 起面紅耳赤、心律加快、皮溫升高等癥狀起面紅耳赤、心律加快、皮溫升高等癥狀 。 40 （3）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ) ADH: ALDH: 不同的基因型對乙醇的敏感性：不同的基因型對乙醇的敏感性： 41 ADH ADH1 ADH ADH2 ADH3 大多數(shù)白種人為：大多數(shù)白種人為： （ 1 1）活性為：）活性為：1 大多數(shù)黃種人為：大多數(shù)黃種人為： （ 2 2）活性為：）活性為：100 成人主要是成人主要是 鏈的二聚體鏈的二聚體 ADH2 有多態(tài)性：有多態(tài)性： ：由：由 1 1 組成

20、組成 ：由：由 2 2 組成組成 ADH 1 2 ADH 2 2 ADH 1 2 ADH 2 2 基因定位：基因定位：4q22 42 ALDH ALDH1 （9q） 活性低活性低 ALDH2 （12q）活性高）活性高 ALDH 黃種人（約黃種人（約50）僅有）僅有 ALDH1 白種人全部為：白種人全部為： ALDH1 與與 ALDH2 均有均有 43 不同的基因型對乙醇的敏感性：不同的基因型對乙醇的敏感性： 、ALDH1 ： 對乙醇最敏感對乙醇最敏感 、ALDH1 ： 次之次之 、ALDH2 : 最不敏感最不敏感 ADH 1 2 ADH 1 2 ADH 2 2 44 2、吸煙慢性阻塞性肺疾患（、吸煙慢性阻塞性肺疾患（COPD) 慢性支氣管炎合并肺氣腫或者支氣管哮喘慢性支氣管炎合并肺氣腫或者支氣管哮喘 (COPD )。 （1）臨床癥狀：）臨床癥狀： （2）遺傳基礎(chǔ)：）遺傳基礎(chǔ)： （3）個(gè)體差異個(gè)體差異 45 （1）臨床癥狀：）臨床癥狀： 肺泡破壞、