溶出度講課件

1、溶出度講課件 藥品溶出度研究方法 溶出度講課件 溶出度（Dissolution rate）也稱溶出 速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從 片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的 速度和程度。 溶出度講課件 一般認為，難溶性 （一般指在水中微溶 或不溶） 藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成 臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量 相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服 固體制劑質(zhì)量標準中必須設(shè)定溶出度檢查項。 另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制 訂過程中，也需對所開發(fā)劑型的溶出度做全 面考察。一個可行的溶出度試驗法應(yīng)是在不 同時間、不同地點對同一制劑的溶出度測定, 或不同的操作者之間的測定,

2、試驗結(jié)果必須 具有良好的重現(xiàn)性。 溶出度講課件 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出 的體外試驗。 1、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格， 一杯中置1片） 溫度：370.5 轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）, 磷酸鹽緩沖液（pH值3-8）為主，盡可能不加或少加分 散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細的篩選資料， 溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。 溶出度講課件 2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放曲線，以 考察溶出/釋放的均一性。 至少三批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察 批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出

3、/釋放 均一性試驗，并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和RSD值，必要時應(yīng)在不同pH值介質(zhì)中比較。 溶出度講課件 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實測 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45 時溶出量應(yīng)為標示量的70%。 溶出度講課件 溶出度研究試驗主要包括以下內(nèi)容： （1）溶出介質(zhì)的選擇，（2） 溶出介質(zhì)體積 的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的 選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測定 方法的驗證，（6） 溶出度均一性試驗（批 內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗（批間）等。 * 原料藥晶型的影響。 溶出度講課件 1、溶出介質(zhì)的選擇： 通常

4、情況下，溶出介質(zhì)首選水 ，其次是0.1mol/L鹽 酸、緩沖液（pH值38）、人工胃液或人工腸液；若介 質(zhì)中加適量有機溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如 十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻依據(jù)，并盡 量選用低濃度，必要時應(yīng)做生物利用度考察。通過測定 藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部 溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。 通過比較主藥在各介質(zhì)中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)； 采用加有表面活性劑、有機溶劑或采用較高pH值的緩沖 液為溶出介質(zhì)時，提供充分的試驗數(shù)據(jù)，說明介質(zhì)選擇 的合理性。 溶出度講課件 2、溶出介質(zhì)的體積選擇： 溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個劑 量單位以溶劑

5、900ml或1000ml為最普遍，規(guī)格較小時也可 使用常用體積的1/23/4。為了滿足某些特殊制劑的要求， 中國藥典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度測定法第 三法），小杯法常用體積為100250ml。 規(guī)格較小的品種，為滿足在溶出量測定時藥物濃度的 需要，在測定溶出度時，將兩?；驍?shù)粒片劑或膠囊投入1 個溶出杯中，這種溶出度試驗法是不可行的。因為此時的 溶出度測定已是數(shù)粒片劑或膠囊的平均溶出度，并沒有客 觀地反映出每粒片劑或膠囊的溶出情況。通常小劑量藥物 的藥效或毒性一般都較高，采用以上方法不能保證藥品的 有效性和安全性的。 溶出度講課件 3、轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇： 一般情況下，片劑多選擇槳

6、法，轉(zhuǎn)籃法多用于 膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應(yīng)進行兩種方法的 對比試驗，以確定最佳方法。 溶出度講課件 4、轉(zhuǎn)速的選擇： 各國藥典中收載的溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)速， 大部分在50100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主； 槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。一般認為槳法50轉(zhuǎn)/分相當于 轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通 常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。 轉(zhuǎn)速過快，可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的區(qū)分 能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng) 以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜，如確實 需要選擇高轉(zhuǎn)速，應(yīng)進行充分的驗證。 溶出度講課件 5 、溶出度測定方法的驗證： 方法學(xué)驗證內(nèi)容

7、與含量測定基本相同，應(yīng)進行 專屬性試驗（輔料、膠囊殼的干擾試驗）、線性試 驗、回收率試驗、溶液穩(wěn)定性試驗等。 在方法學(xué)驗證中，試驗所用的溶媒應(yīng)為溶出介 質(zhì)，即應(yīng)考查輔料、膠囊殼在溶出介質(zhì)中的干擾， 藥物在溶出介質(zhì)中的線性、回收率及穩(wěn)定性等。 溶出度講課件 6、取樣點和限度的確定： 通過溶出度均一性試驗（ 考察同一批樣品的溶 出曲線）和重現(xiàn)性試驗（ 考察至少3批樣品的溶出 曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點和限度。 為避免多次取樣造成的誤差，測定溶出曲線時取樣 點不宜過多，通常為56個點，小規(guī)格的制劑因采 用100250 ml溶出介質(zhì)，所以溶出曲線一般可選 34個時間點。限度應(yīng)綜合考慮溶出曲線

8、拐點和一 般性要求。 溶出度講課件 用近年來為FDA所推薦的相似因子法 進行比較，相似因子法計算公式如下： n代表取樣點數(shù)，Rt和Tt分別代表t時間實際 和預(yù)測結(jié)果的累積釋放量，當2值在50- 100時，可認為兩條釋放曲線是相似的，越 接近100，相似程度越大。 溶出度講課件 膠囊殼的干擾試驗經(jīng)常被忽視。在 USP26、 BP2000和中國藥典2005年版附錄中，對空膠囊的 干擾試驗均有明確的規(guī)定。經(jīng)試驗考察，若空膠囊 的干擾在2%以下時，可忽略不計；大于2%時，應(yīng) 對溶出度測定結(jié)果進行校正；大于25%時，則不能 通過校正消除干擾， 溶出試驗無效，應(yīng)重新選擇 溶出度測定方法。 溶出度講課件 另

9、一個被忽視的問題是濾膜吸附情況的考察。 在溶出度測定中，溶出液通常經(jīng)過濾膜（中國藥典 規(guī)定濾膜孔徑不大于0.8m）濾過以得到澄清的溶 液，試驗所用濾膜應(yīng)是惰性的，不能明顯吸附溶出 液中的有效成分，也不能被溶出介質(zhì)溶出干擾測定 的物質(zhì)。因此在溶出度研究時，一定要首先考察試 驗所用濾膜對主成分是否有吸附，通常，吸附量在 2%以下時可忽略不計； 超過2%時應(yīng)考慮選用其 他濾過方法或更換適宜的溶出介質(zhì)。 溶出度講課件 溶出度研究中還應(yīng)注意溶出度試驗儀的校正、 溶出介質(zhì)的脫氣以及在操作中要嚴格執(zhí)行SOP， 保證實驗數(shù)據(jù)的準確性，以全面正確和客觀地反映 藥物的溶出情況。 溶出度講課件 溶出度儀器的適用性實

10、驗或者稱儀器的 校正一般是針對如下幾個方面: 1 槳或籃的高度 2 溶出杯的中心度 3 儀器的水平 4 儀器的垂直度 5 槳桿的搖晃度 6 水浴溫度 7 轉(zhuǎn)速 8 溶劑的脫氣等 溶出度講課件 每次實驗工作均需調(diào)整這些包括(1)槳或籃的高 度。(2)溶出杯的中心度。(3）溶劑的脫氣程度。 10mg的潑尼松片作為一種內(nèi)部的校正片，檢驗 方法為：取本品6片槳法,50rpm/min,500ml脫氣水 為溶劑,經(jīng)30分鐘時取樣,限度為每片應(yīng)為標示量的 28-44%,6片的平均值應(yīng)為標示量的30-40%。 溶出度講課件 釋放度(緩控釋制劑) 時 間 點 和 釋 放 度 范 圍 的 選 擇 應(yīng) 能 反 映 制 劑 的 釋 放 速 度 和 程 度 特 征 ， 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放 率要求達到90%以上，必要時可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當 修改。至少三個點，0.5-2小時（不得過 30%，考察有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特性）， 最后點（大于75%，考察釋藥是否完全）。 溶出