遺傳病代謝PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1 遺傳病代謝遺傳病代謝 遺傳性代謝病又稱遺傳代謝異常遺傳性代謝病又稱遺傳代謝異常 或先天或先天代謝缺陷。代謝缺陷。 是一組先天性人體生化紊亂所致是一組先天性人體生化紊亂所致 的疾病，屬單基因病。的疾病，屬單基因病。 第1頁(yè)/共21頁(yè) 目前已知目前已知300余種，多數(shù)為酶缺余種，多數(shù)為酶缺 陷病，少數(shù)為非酶缺陷病。酶缺陷病陷病，少數(shù)為非酶缺陷病。酶缺陷病 大多為常染色體隱性遺傳，個(gè)別為大多為常染色體隱性遺傳，個(gè)別為X 連鎖遺傳。連鎖遺傳。 第2頁(yè)/共21頁(yè) 遺傳性代謝病可分為以下幾種：遺傳性代謝病可分為以下幾種： 反應(yīng)底物及其副產(chǎn)物的堆積如苯反應(yīng)底物及其副產(chǎn)物的堆積如苯 丙酮尿癥；丙酮尿

2、癥； 中間代謝產(chǎn)物堆積，如米乳糖血中間代謝產(chǎn)物堆積，如米乳糖血 癥、楓糖尿癥、尿黑酸尿癥等；癥、楓糖尿癥、尿黑酸尿癥等； 代謝終產(chǎn)物缺乏，如克汀病，白代謝終產(chǎn)物缺乏，如克汀病，白 化??；化??； 反饋抑制減弱如反饋抑制減弱如21-羥化酶缺陷；羥化酶缺陷； 第3頁(yè)/共21頁(yè) 遺傳性代謝病可分為以下幾種：遺傳性代謝病可分為以下幾種： 反應(yīng)底物及其副產(chǎn)物的堆積如苯反應(yīng)底物及其副產(chǎn)物的堆積如苯 丙酮尿癥；丙酮尿癥； 中間代謝產(chǎn)物堆積，如米乳糖血中間代謝產(chǎn)物堆積，如米乳糖血 癥、楓糖尿癥、尿黑酸尿癥等；癥、楓糖尿癥、尿黑酸尿癥等； 代謝終產(chǎn)物缺乏，如克汀病，白代謝終產(chǎn)物缺乏，如克汀病，白 化??；化病； 反

3、饋抑制減弱如反饋抑制減弱如21-羥化酶缺陷；羥化酶缺陷； 第4頁(yè)/共21頁(yè) 酶活性升高使產(chǎn)物生成過多，如痛風(fēng)酶活性升高使產(chǎn)物生成過多，如痛風(fēng) ； 受體或轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，如家族性高膽固醇受體或轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，如家族性高膽固醇 血癥。溶酶體貯積癥：黏多糖貯積癥、血癥。溶酶體貯積癥：黏多糖貯積癥、 黏酯儲(chǔ)積癥。異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、黏酯儲(chǔ)積癥。異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、 戈謝病、戈謝病、Nimarm-Pick病、病、GM1或或GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、糖原貯積癥。神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、糖原貯積癥。 第5頁(yè)/共21頁(yè) 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（phenylketonurics; PKU） 是一種常見的氨基酸代謝病，是一種常

4、見的氨基酸代謝病， 是由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷是由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷 ，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸 ，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿 中大量排出。中大量排出。 第6頁(yè)/共21頁(yè) 癥狀體征癥狀體征 出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在36 個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。歲時(shí)癥狀明顯。 1、神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng) 早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或 嗜睡、萎靡、少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，嗜睡、萎靡、少數(shù)

5、呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)， 出現(xiàn)驚厥（約出現(xiàn)驚厥（約25），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯 ，80有腦電圖異常。有腦電圖異常。 第7頁(yè)/共21頁(yè) 2、 外貌外貌 因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、 皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴 濕疹。濕疹。 3、其他、其他 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊 的鼠尿臭味的鼠尿臭味 第8頁(yè)/共21頁(yè) 疾病病因疾病病因 苯丙氨酸（苯丙氨酸（PA）是人體必需的氨基酸之一。正）是人體必需的氨基酸之一。正 常小兒每日需要的攝入量約為常小

6、兒每日需要的攝入量約為200-500mg，其中，其中 1/3供合成蛋白，供合成蛋白，2/3則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥 化酶（化酶（PAH）的轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素）的轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素 、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸 的過程中，除需的過程中，除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤外，還必須有四氫生物蝶呤 （BH4）作為輔酶參與。人體內(nèi)的）作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥苷是由鳥苷 三磷酸三磷酸 第9頁(yè)/共21頁(yè) （GTP），經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（），經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（ GTPCH）、）、6丙酮

7、酸四氫蝶呤合成酶（丙酮酸四氫蝶呤合成酶（ PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶（）和二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等）等 一系列酶的催化而合成，一系列酶的催化而合成，PAH、GTPCH、 DHPR三種酶的編碼基因分別定位于三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1 、14q11，4p15.1p16.1；而對(duì)；而對(duì)PTPS編碼編碼 基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的 突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯 氨酸發(fā)生異常累積。氨酸發(fā)生異常累積。 第10頁(yè)/共21頁(yè) 病理生理病理生理 本病分為典型和本病分為典型和BH4缺

8、乏型兩缺乏型兩 類類 典型典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏是由于患兒肝細(xì)胞缺乏PAH，部，部 分將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，因此苯丙氨酸在血分將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，因此苯丙氨酸在血 、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高，、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高， 同時(shí)經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、同時(shí)經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、 苯乳酸和對(duì)羥基苯乙酸，并從尿中排出。由于酪苯乳酸和對(duì)羥基苯乙酸，并從尿中排出。由于酪 氨酸生成減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色氨酸生成減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色 素等合成不足，而蓄積的高濃度的苯丙氨酸及其素等合成不足，而蓄積的高濃度的苯丙氨

9、酸及其 旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞受損。旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞受損。 第11頁(yè)/共21頁(yè) BH4缺乏型是由于缺乏型是由于GTPCH、PTPS或或 DHPR等任何一種酶缺乏所導(dǎo)致，等任何一種酶缺乏所導(dǎo)致，BH4是苯是苯 丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥 化過程中所必須的共同的輔酶，化過程中所必須的共同的輔酶，BH4的缺乏的缺乏 不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，而且造成不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，而且造成 酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺，色氨酸不能轉(zhuǎn)變酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺，色氨酸不能轉(zhuǎn)變 成成5羥色胺、羥色胺、5羥色胺均勻?yàn)橹匾纳窠?jīng)羥色胺均勻?yàn)橹匾纳窠?jīng) 遞質(zhì)，其缺

10、乏可加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害，故遞質(zhì)，其缺乏可加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害，故 BH4缺乏型缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不的臨床癥狀更重，治療亦不 易。易。 第12頁(yè)/共21頁(yè) 診斷檢查診斷檢查 本病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，上 述癥狀經(jīng)飲食控制治療后可逆轉(zhuǎn)，但智能發(fā) 育落后難以轉(zhuǎn)變，應(yīng)力求早期診斷治療，以 避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損傷。由于患兒早期 無(wú)癥狀不典型，必須借助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。 第13頁(yè)/共21頁(yè) 1、新生兒期篩查、新生兒期篩查 2、尿三氯化鐵試驗(yàn)、尿三氯化鐵試驗(yàn) 3、血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析、血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 4、尿蝶呤分析、尿蝶呤分析 5、酶學(xué)診斷、酶學(xué)診斷 6、DNA分

11、析分析 第14頁(yè)/共21頁(yè) 新生兒喂奶新生兒喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用日后，采集足根末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量測(cè)定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長(zhǎng)，以生長(zhǎng)圈的范圍測(cè)定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進(jìn)行比色定量測(cè)定，其假陽(yáng)性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量測(cè)定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長(zhǎng)，以生長(zhǎng)圈的范圍測(cè)定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進(jìn)行比色定量測(cè)定，其假陽(yáng)性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量0.24mmol/L

12、（4mg/dl）即兩倍于正常參考值時(shí)，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為）即兩倍于正常參考值時(shí)，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.060.18mmol/L（13mg/dl）而無(wú)患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)）而無(wú)患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正?；蛏缘?。）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。 新生兒期篩查新生兒期篩查 第15頁(yè)/共21頁(yè) 用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)，則為陽(yáng)性，表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外，二硝基苯肼試驗(yàn)也可以測(cè)尿中苯丙氨酸，黃色沉淀為陽(yáng)性。用于較大

13、嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)，則為陽(yáng)性，表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外，二硝基苯肼試驗(yàn)也可以測(cè)尿中苯丙氨酸，黃色沉淀為陽(yáng)性。 尿三氯化鐵試驗(yàn)?zāi)蛉然F試驗(yàn) 可為本病提供生化診斷依據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病?？蔀楸静√峁┥\斷依據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。 血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 第16頁(yè)/共21頁(yè) 應(yīng)用高壓液相層析（應(yīng)用高壓液相層析（PHLC）測(cè)定尿液中新）測(cè)定尿液中新 蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別各型蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別各型PKU。 典型典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶

14、呤患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤 與生物蝶呤比值正常。與生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患兒蝶呤總?cè)狈Φ幕純旱士?排出量增加，四氫生物蝶呤減少，排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6PTS缺乏缺乏 的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的 比值增高，比值增高，GTPCH缺乏的患兒其蝶呤總排出缺乏的患兒其蝶呤總排出 量減少。量減少。 尿蝶呤分析尿蝶呤分析 第17頁(yè)/共21頁(yè) PAH僅存在于肝細(xì)胞、需經(jīng)肝活檢測(cè)定，不僅存在于肝細(xì)胞、需經(jīng)肝活檢測(cè)定，不 適用于臨床診斷。其他適用于臨床診斷。其他3種酶的活性可采用外周種酶的活性可采用外周 血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維

15、細(xì)胞測(cè)定。血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。 酶學(xué)診斷酶學(xué)診斷 改變技術(shù)近年來(lái)廣泛用于改變技術(shù)近年來(lái)廣泛用于PKU診斷，雜合子檢診斷，雜合子檢 出的產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性、分析結(jié)果務(wù)出的產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性、分析結(jié)果務(wù) 須謹(jǐn)慎須謹(jǐn)慎 DNA分析分析 第18頁(yè)/共21頁(yè) 治療方案治療方案 診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要 是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好。是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好。 （1）2BH4、5羥色胺和羥色胺和LDOPA主要用于主要用于BH4缺乏型缺乏型PKU，除飲食控制外，需給予此類藥物。，除飲食控制外，需給予此類藥物。 第19頁(yè)/共21頁(yè) （2）低苯丙氨酸飲食）低苯丙氨酸飲食 主要適用于典型主要適用于典型PKU以及血苯丙氨酸持續(xù)高于以及血苯丙氨酸持續(xù)高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)