從比較JNC7和2003年歐洲高血壓指南看降壓藥物的聯(lián)合使用

1、肁薄薀蚈膃莇蒆蚇芅膀螅蚆羅蒞蟻螅肇膈薇螄膀莄蒃螄罿膇葿螃肂蒂螈螂膄芅蚄螁芆蒀蕿螀羆芃蒅蝿肈葿莁袈膁芁蝕袈袀蕆薆袇肂芀薂袆膅薅蒈裊芇莈螇襖羇膁蚃袃聿莆蕿羂膁腿蒅羂袁蒞莁羈羃膇蠆羀膆莃蚅罿羋芆薁羈羈蒁蕆羇肀芄螆羆膂葿螞肆芅節(jié)薈肅羄蒈蒄蟻肆芁莀蝕艿蒆螈蝕羈荿蚄蠆肁薄薀蚈膃莇蒆蚇芅膀螅蚆羅蒞蟻螅肇膈薇螄膀莄蒃螄罿膇葿螃肂蒂螈螂膄芅蚄螁芆蒀蕿螀羆芃蒅蝿肈葿莁袈膁芁蝕袈袀蕆薆袇肂芀薂袆膅薅蒈裊芇莈螇襖羇膁蚃袃聿莆蕿羂膁腿蒅羂袁蒞莁羈羃膇蠆羀膆莃蚅罿羋芆薁羈羈蒁蕆羇肀芄螆羆膂葿螞肆芅節(jié)薈肅羄蒈蒄蟻肆芁莀蝕艿蒆螈蝕羈荿蚄蠆肁薄薀蚈膃莇蒆蚇芅膀螅蚆羅蒞蟻螅肇膈薇螄膀莄蒃螄罿膇葿螃肂蒂螈螂膄芅蚄螁芆蒀蕿螀羆芃蒅蝿

2、肈葿莁袈膁芁蝕袈袀蕆薆袇肂芀薂袆膅薅蒈裊芇莈螇襖羇膁蚃袃聿莆蕿羂膁腿蒅羂袁蒞莁羈羃膇蠆羀膆莃蚅罿羋芆薁羈羈蒁蕆羇肀芄螆羆膂葿螞肆芅節(jié)薈肅羄蒈蒄蟻肆芁莀蝕艿蒆螈蝕羈荿蚄蠆肁薄薀蚈膃莇蒆蚇芅膀螅蚆羅蒞蟻螅肇膈薇螄膀莄蒃螄罿膇葿螃肂蒂螈螂膄芅蚄 從比較jnc7和2003年歐洲高血壓指南看降壓藥物的聯(lián)合使用比較2003年新公布的jnc7及歐洲高血壓指南(ehg),并回顧1999年公布的who/ish指南,可以發(fā)現(xiàn)在治療方面更加突出了聯(lián)合降壓用藥,本文旨在更具體地介紹各類降壓藥物配伍的合理使用。聯(lián)合降壓用藥不但能利用不同降壓機(jī)制更好地協(xié)同降壓,盡快地在短期內(nèi)控制血壓,還能減少不良反應(yīng),提高患者的順應(yīng)性。

3、目前我國的復(fù)方降壓制劑由于使用方便,價格低廉,療效確切,對解決我國1.3億高血壓病人群中血壓低控制率是極好的選擇。但是,由于高血壓治療應(yīng)進(jìn)行個體化選擇用藥,如何組合好多種降壓藥物是個復(fù)雜的問題,固定的組合存在一定局限性。對輕中度高血壓雖然可首選一種降壓藥,然而,allhat研究入選為1、2級高血壓病人60%服用一種降壓藥物有效,而hot研究入選為2、3級病人單一用藥僅25%40%才能將dbp90mmhg。因此,jnc7規(guī)定:“若血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmhg以上,就應(yīng)考慮首選兩種降壓藥物合用”(其中目標(biāo)血壓,對一般高血壓病人為140/90mmhg,糖尿病或慢性腎病病人為130/80mmhg

4、)。這樣,在治療過程中高血壓病人更容易達(dá)到理想正常血壓水平:120/80mmhg。因此,2003年ehg詳細(xì)地按臨床對照干預(yù)研究的一些結(jié)果描述了各種有益的降壓藥物配伍。1按照ehg六角形圖中實線及jnc-7提示聯(lián)合用藥1.1兩種藥物有效的組合(1)以利尿劑為基礎(chǔ)的配伍(圖1a):利尿劑和受體阻滯劑;利尿劑和acei/arb;ccb+利尿劑;利尿劑(排鉀)+利尿劑(保鉀);中樞降壓藥+利尿劑。(2)不含利尿劑的組合(圖1b):鈣拮抗劑(ccb,雙氫吡啶類)+受體阻滯劑;ccb+acei/arb;受體阻滯劑+受體阻滯劑;受體阻滯劑+acei。1.2三種藥物有效組合(1)以利尿劑為基礎(chǔ)的配伍(圖2a

5、):利尿劑+acei+ccb;利尿劑+ccb+受體阻滯劑;受體阻滯劑+受體阻滯劑+利尿劑;受體阻滯劑+利尿劑+arb;利尿劑+arb+ccb。(2)不含利尿劑的組合(圖2b):受體阻滯劑+受體阻滯劑+acei;arb+ccb+acei。1.3四種藥物有效的組合(1)以利尿劑為基礎(chǔ)的配伍(圖3a):利尿劑+受體阻滯劑+ccb+arb;利尿劑+受體阻滯劑+受體阻滯劑+acei;利尿劑+arb+ccb+acei。(2)不含利尿劑的組合(圖3b):ccb+受體阻滯劑+acei+受體阻滯劑;上述任何三種必要時可加中樞2受體激動劑咪唑啉受體調(diào)節(jié)劑,如:可樂定、莫索尼定等或利血平。由于降壓治療個體差異很大,

6、還必須按不同的病情選擇用藥,例如:對有高血壓低腎素疑原發(fā)性醛固酮增多癥(腎上腺增生或腺瘤)者可首選兩種利尿劑聯(lián)合;對高血壓伴痛風(fēng),血尿酸增高者當(dāng)血壓難以控制時應(yīng)首選不含利尿劑的配伍,不應(yīng)服用市面上某些復(fù)方降壓制劑如:復(fù)方卡托普利、珍菊降壓片等。又如:有過缺血性中風(fēng)可選擇arb(acei)+雙氫吡啶類ccb(如尼莫地平)或利尿劑;高血壓合并冠心病者首選ccb+受體阻滯劑、ccb+acei降壓等。2比較2003年ehg的六角圖與jnc7及1999年who/ish指南發(fā)現(xiàn)如下新增加配伍2.1利尿劑+ccb過去的指南從未推薦此配伍,是因為對二者聯(lián)用曾有異議,其理論依據(jù)為ccb降壓是通過直接擴(kuò)張血管及輕

7、度鈉利尿作用,而利尿劑也有利尿排鈉及輕度擴(kuò)血管作用,尤其是先服雙氫吡啶ccb(如:硝苯地平、氨氯地平等)再服利尿劑后,前者可掩蓋后者的利尿作用。由于樣本數(shù)不夠并且僅停留在對某些雙氫吡啶類ccb的研究,證據(jù)不足。近5年來,一些研究雖然尚無成千上萬的大規(guī)模試驗,但是,已有不少設(shè)計良好的多中心臨床試驗證實對老年人純收縮期高血壓患者,如:拉西地平(lacidipine)及氫氯噻嗪(hct)單用及合用研究,診療血壓分別為159/82,157/84及152/82mmhg,證實合用時對sbp有明顯疊加降壓作用,24habpm也明確顯示,24h平均血壓單用與合用為:157/82,151/82及145/79mm

8、hg(p0.01)。尤其日間血壓分別為:155/82,148/80及143/78mmhg(p 心臟)根據(jù)此分類,第一代鈣拮抗劑均為短效。特點是: 量效關(guān)系難以預(yù)測。這是因為生物利用度低、波動大,造成個體內(nèi)和個體間的藥物血漿濃度波動大。由于快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動過速、心悸和頭痛,尤其以硝苯地平最為明顯,這是因為此藥的達(dá)峰時間較短(1 h) 。作用持續(xù)時間短。半衰期短、清除率高,使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實現(xiàn)24 h 的有效覆蓋,在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護(hù)。血管選擇性差,如維拉帕米和地爾硫具有明顯心臟作用,包括負(fù)性變時、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變

9、力作用。第一代鈣拮抗劑對充血性心力衰竭都有不利影響,使預(yù)后惡化。第二代鈣拮抗劑的藥代動力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。a 類與第一代鈣拮抗劑相比,血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕,因為它們的血濃度達(dá)峰時間延長,起效較慢。它們的半衰期延長,作用持續(xù)的時間延長。b 類的血管選擇性提高,對心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減弱,藥代動力學(xué)也有所改善,但生物利用度仍很低,峰谷血漿濃度波動較大。作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平,其藥物的口服后生物利用度高(64 %) ,穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動小,血漿半衰期長達(dá)3550 h ,無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上,在結(jié)合部位有高度特異性的親和

10、力。這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平的作用起始緩慢,消失也慢。因此目前我們臨床上使用的鈣離子拮抗劑一般是指長效的制劑。3 從國際高血壓治療指南看鈣離子拮抗劑在高血壓治療中的應(yīng)用1995 年及1998 年美國兩次掀起鈣離子拮抗劑風(fēng)波,提出,高劑量及短效的鈣離子拮抗劑可能增加心肌梗死的危險4 ,并可能增加高血壓癌癥發(fā)生率及胃腸道出血的危險性5 。對此近些年在全球范圍內(nèi)開展了一系列有關(guān)鈣離子拮抗劑的高血壓循證醫(yī)學(xué)臨床試驗,從降壓達(dá)標(biāo)、中間終點及終末終點多方面全面評價ccb 的臨床應(yīng)用作用( hotstudy, insight study, stop 2 study,nordil study 與allha

11、t study) 。根據(jù)這一系列臨床試驗的證據(jù),出臺了新的美國高血壓指南(jnc7 ) 及歐洲高血壓指南( esc/ esh 2003) ,在這些新的指南中均重申了鈣離子拮抗劑在高血壓治療中的作用及地位。歐洲高血壓指南出自于歐洲的專業(yè)學(xué)會團(tuán)體,從學(xué)術(shù)的研究領(lǐng)域指南探討了鈣離子拮抗劑在高血壓治療中的作用,指出了鈣離子拮抗劑的明確適應(yīng)證6 為: 老年高血壓患者、單純收縮期高血壓患者、高血壓有心絞痛患者、外周血管病患者、頸動脈粥樣硬化及高血壓伴妊娠的患者。指南中無強(qiáng)制性適應(yīng)證及禁忌證,而可能的禁忌證為:快速心律失常及充血性心力衰竭。從而為鈣離子拮抗劑在高血壓中提供了廣闊的治療空間。在2003 年新公

12、布的美國高血壓指南中鈣離子拮抗劑在無強(qiáng)制性適應(yīng)證中的1 級高血壓單獨用藥和2 級高血壓的合并用藥中均有其重要的應(yīng)用地位7 ,但在強(qiáng)制性適應(yīng)證6 項中僅有2 項(冠心病高?；颊呒案哐獕喊樘悄虿? 適用于鈣離子拮抗劑治療7 。對此國內(nèi)學(xué)者產(chǎn)生了不同的反響及看法,一些學(xué)者從強(qiáng)制性適應(yīng)證的數(shù)量較少而片面地認(rèn)為鈣離子拮抗劑的應(yīng)用應(yīng)受到限制。事實上鈣離子拮抗劑在高血壓的應(yīng)用已從兩個指南確定的適應(yīng)證及強(qiáng)制性適應(yīng)證中得到了充分的擴(kuò)展,具體表現(xiàn)在如下方面。 (1) 結(jié)束了鈣離子拮抗劑的爭論風(fēng)波,確定了鈣離子拮抗劑長期治療高血壓的安全性。由于ccb在高血壓治療中的風(fēng)波,近58 年中全球許多學(xué)者(尤其美國學(xué)者) 對

13、鈣離子拮抗劑長期應(yīng)用提出質(zhì)疑及顧慮,長達(dá)6 年的allhat 試驗的結(jié)果得出這樣的結(jié)論,即:鈣離子拮抗劑在長期的高血壓治療中與其他藥物相比未增加心肌梗死的死亡,也未增加腫瘤及消化道出血的風(fēng)險。并在近期美國公布的jnc7 中作為冠心病高危險人群中的強(qiáng)制性適應(yīng)證的治療。 (2) 確定了鈣離子拮抗劑在糖尿病治療中的地位。長期以來鈣離子拮抗劑由于其對腎臟血流動力學(xué)的不利影響(擴(kuò)張入球小動脈) ,因此在糖尿病腎病的應(yīng)用中受到限制。然而在長達(dá)4 6 年的insight study,及allhat study的2 項有ccb 治療的大型臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn),鈣離子拮抗劑在長期治療高血壓的過程中有極低的新發(fā)血糖

14、增高的概率,在高血壓糖尿病的亞組中血糖增高的比例及發(fā)生腎臟損害加重的比率明顯低于利尿劑組,從而證實了鈣離子拮抗劑在降壓中不影響糖代謝、脂代謝,是繼acei 及arb 以后的較好降壓藥物。在長期的降壓試驗中還發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑與acei及利尿劑一樣在高血壓及高血壓伴糖尿病的亞組患者中長期治療能夠明顯降低心血管的死亡率。因此美國jnc7 的高血壓指南中將鈣離子拮抗劑第一次列為糖尿病的強(qiáng)制性適應(yīng)證中,從而擴(kuò)展了鈣離子拮抗劑治療高血壓的范圍。 (3) 提出鈣離子拮抗劑在降壓的同時還有一定的器官保護(hù)作用。在2003 年的歐洲高血壓指南中指出,抗高血壓治療的獲益并非來源于所用的降壓藥物,而主要是取決于血壓降

15、低本身,但亦有證據(jù)表明,不同類別的抗高血壓藥物具有特別的臨床益處。提出鈣離子拮抗劑降壓以外還有抗動脈硬化效果。歐洲高血壓指南將頸動脈內(nèi)膜中層厚度0. 9 mm作為動脈硬化的靶器官損壞的標(biāo)志,而鈣離子拮抗劑在既往進(jìn)行的5 個( insight , elsa , pre2vent ,vhas ,midas ) 大型臨床試驗中證明,與其他降壓藥物相比在降壓達(dá)標(biāo)效果一致的情況下有最好的逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度作用,為鈣離子拮抗劑抗動脈硬化效果提供了明確的證據(jù)。 (4) 證明了鈣離子拮抗劑更適用于老年收縮期高血壓患者的治療。老年收縮期高血壓是最多見的一種高血壓類型,這類高血壓患者多有高容量、低腎素現(xiàn)象,并

16、有大動脈順應(yīng)性的降低特點,有較高的腦卒中的風(fēng)險,臨床上使用鈣離子拮抗劑降壓效果較好。歐洲高血壓指南根據(jù)近年來的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(stop 2 ,allhat ,hot , insight) 提出,這類患者最適用于鈣離子拮抗劑治療,同時在降低事件的發(fā)生方面會帶來更多的益處。4 鈣離子拮抗劑在高血壓腦卒中一級預(yù)防中的作用 中國高血壓的發(fā)病及死亡在心腦血管疾病中均占第一位,從syst2china 及syst2eur 的臨床試驗中發(fā)現(xiàn),在中國的高血壓患者中腦卒中的發(fā)生是心肌梗死發(fā)生的48 倍,而中國高血壓患者使用鈣離子拮抗劑治療( syst2china 及syst2eur)可以使致死性卒中的風(fēng)險降低55

17、%44 % ,使卒中后腦癡呆的風(fēng)險下降50 %。高血壓的波動性及變異性是導(dǎo)致腦卒中的重要原因之一,夜間負(fù)荷增高性血壓(非勺型) 及凌晨高血壓狀態(tài)也是腦卒中可能的原因,作為長效鈣離子拮抗劑有較高的谷/ 峰比值(硝苯地平控釋片- 拜新同) ,較好的血管選擇性(非洛地平- 波依定) 及較平穩(wěn)控制血壓(氨氯地平- 絡(luò)活喜) 的特點。從而提供了降壓同時減少腦卒中發(fā)生的可能。nordil 臨床試驗的結(jié)果提示,地爾硫緩釋膠囊在與活性對照藥物2受體阻滯劑對比治療中血壓同等達(dá)標(biāo)但地爾硫緩釋膠囊顯著降低腦卒中風(fēng)險20 %( p 0. 05) ,allhat 臨床試驗顯示氨氯地平(絡(luò)活喜) 在高血壓高?；颊唛L期達(dá)標(biāo)

18、治療中與利尿劑比較降低腦卒中的風(fēng)險7 % ,與acei(如賴諾普利) 比較腦卒中的風(fēng)險降低了22 %( p 0. 05) 。在高血壓發(fā)生腦卒中的血壓類型中流行病學(xué)的數(shù)據(jù)提示,單純收縮期高血壓要比混合性高血壓及低壓增高性高血壓更容易發(fā)生腦卒中,從交叉試驗的研究發(fā)現(xiàn)在對單純收縮期高血壓患者分別使用acei、2受體阻滯劑、利尿劑及ccb 后,最有效降低這種單純性收縮期高血壓的藥物是ccb ,從而為ccb 在腦卒中的一級預(yù)防提供了治療空間。 新近公布的國際高血壓治療指南為中國高血壓的防治提供了新的信息,中國高血壓的高發(fā)病、高致殘及高死亡狀況,使高血壓控制率受到了極大的挑戰(zhàn),結(jié)合中國老年高血壓患者有較高

19、的單純收縮期高血壓比例、有高鹽飲食的習(xí)慣特點,在對這類高血壓患者的治療中鈣離子拮抗劑不乏是一類好藥。然而鈣離子拮抗劑治療的單藥有效是有限的(35 %50 %) ,增加劑量則可增加療效( 提高到50 %75 %) ,但增加劑量也增加副作用(頭痛、踝部水腫) 。因此,建議采用歐洲高血壓指南中鈣離子拮抗劑常規(guī)劑量合并用藥的方法6 。合理有效的聯(lián)合用藥,才能有效的控制血壓,降低心腦血管事件的發(fā)生及死亡率。參考文獻(xiàn)1 fleickenstein a. history and prospects in calcium antagonist research. j mol cell cardiol ,199

20、0 , 22 : 2412251.2 taya k , watanabe y, kobayashi h ,et al. nimodipine im-proves the disruption of spatial cognition induced by cerebralischemia. physiol behavior , 2000 ,70 :19225.3 toyo2oka t , nayler wg. third generation calcium entry blockers. blood pressure ,1996 ,5 : 2062208.4 pasty bm , heckbert sr , koepsell td , et al . the risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drugtherapies.