缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理課件

1、缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理第十章第十章 缺血缺血- -再再灌注損傷灌注損傷Ischemia-reperfusion injury缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 概念概念損傷損傷或恢復或恢復再灌注再灌注缺血缺血損傷損傷缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 有些情況下，有些情況下，缺血后再灌注反而使原缺血后再灌注反而使原 缺血器官的缺血器官的功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，這種缺血后恢復血流使組織損傷進一步加重，這種缺血后恢復血流使組織損傷進一步加重，甚至發(fā)生甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象不可逆性損傷的現(xiàn)象, , 稱為稱為缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfus

2、ion (ischemia-reperfusion injury)injury)。認識最早、研究最多的是心臟。認識最早、研究最多的是心臟。缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理一一. 原因原因 1.1.組織器官缺血后恢復血液供應；組織器官缺血后恢復血液供應； 2.2.一些新的醫(yī)療技術應用：一些新的醫(yī)療技術應用： 動脈搭橋、溶栓療法等；動脈搭橋、溶栓療法等； 3.3.體外循環(huán)下心臟手術體外循環(huán)下心臟手術; ; 4. 4.心、腦復蘇及其他心、腦復蘇及其他缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 歸納歸納 1 1、嚴重病理過程（綜合征）、嚴重病理過程（綜合征） （1 1）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等

3、 （2 2）休克、）休克、ARDSARDS、擠壓綜合征等、擠壓綜合征等 2 2、新醫(yī)療技術的應用、新醫(yī)療技術的應用 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理1.缺血時間缺血時間 過短或過長均不易發(fā)生過短或過長均不易發(fā)生 2.側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán) 易形成者，不易發(fā)生易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度需氧程度 需氧程度高的組織器官易發(fā)生需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件再灌注條件 低壓、低溫（低壓、低溫（25）、低）、低pH、 低鈉、低鈣液灌注低鈉、低鈣液灌注損傷損傷， 反之亦然反之亦然 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理v 自由基的作自由基的作用用 v 鈣超載鈣超載v 白細胞作用白細胞作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理(

4、(一一) )自由基的概念、分類自由基的概念、分類 指在外層軌道上有單個指在外層軌道上有單個不配對電子不配對電子的原子、原子團的原子、原子團和分子的總稱。和分子的總稱。 （1）氧自由基（）氧自由基（OFROFR）：）：O O2 2- -、OHOH 1 1O O2 2、H H2 2O O2 2 （2）脂性自由基：）脂性自由基：LL、LOLO、LOO LOO 等等 （3）其它：）其它：ClCl、CHCH3 3、NONO（ONOOONOO- - ）等等 活性氧活性氧缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理Cl + Cl Cl2 CH3 + Cl CH3CLCl + CH4 CH3 + HCl CH3 + Cl2 C

5、H3Cl + ClCleavage of weak covalent bond Heterolitic Homolytic Capture of electionR:X R + X R+ + XR:X R XR :XO2+ e O2 FR 3步鏈式反應步鏈式反應 Evocation Proliferation Termination缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 （1） OFR產(chǎn)生產(chǎn)生 ( (二二) )自由基自由基（OFR）的代謝的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理（1）OFR產(chǎn)生產(chǎn)生 生理生理情況下，約有情況下，約有1%-2%1%-2%的分子氧在的分子氧在線粒體呼吸鏈線粒體呼吸鏈細胞色素氧化酶遞氫過

6、程細胞色素氧化酶遞氫過程中，接受一個電子（中，接受一個電子（單電子還原單電子還原）生成）生成超氧陰離子自由基（超氧陰離子自由基（O O2 2- -）。）。 ( (二二) )自由基自由基（OFR）的代謝的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 OH OH 是最活躍最強力的氧自由是最活躍最強力的氧自由基基O O2 2- -其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎FeFe2+ 2+ CuCu2+2+，O O2 2- -與與H H2 2O O2 2反應反應 OH OH，F(xiàn)entonFenton反反應應 ( (二二) )自由基自由基（OFR）的代謝的代謝（1）OFR產(chǎn)生產(chǎn)生缺血再灌注人衛(wèi)7版

7、病理生理 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 (SOD)(SOD) 谷胱甘肽過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)(GSH-PX) 過氧化氫酶過氧化氫酶 (CAT)(CAT)、銅藍蛋白等、銅藍蛋白等酶性抗氧化劑酶性抗氧化劑:維生素維生素E E、維生素、維生素A(A(細胞脂質(zhì)內(nèi)細胞脂質(zhì)內(nèi)) )維生素維生素C C、GSHGSH、NADPHNADPH（細胞內(nèi)外液中）（細胞內(nèi)外液中）非酶性抗氧化劑非酶性抗氧化劑: ( (二二) )自由基自由基（OFR）的代謝的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 1 1、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤氧化酶( (XOXO) )形成增多形成增多ATPADPAM

8、P 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶( (XD) ) 次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XO） 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤+ O2- + 缺缺血血期期 O2再再灌灌注注期期O2XO尿酸尿酸+ O2- + .Ca2+依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶OH 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) ) 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理MPO: Myeloperoxidase 髓過氧化物酶 呼吸呼吸 爆發(fā)爆發(fā) OCl+ H2O21O2+Cl+H2O MPOH2O2 HOClCl殺滅病原微生物殺滅病原微生物 多核白細胞

9、多核白細胞 單核吞噬細胞單核吞噬細胞 淋巴細胞淋巴細胞NADPH NADPNADPH oxydaseO2 O2 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) ) 膜磷脂分解膜磷脂分解 LTB4缺血組織缺血組織氧自由基氧自由基 趨化物質(zhì)趨化物質(zhì)聚集、激活聚集、激活 激活補體系統(tǒng)激活補體系統(tǒng) C3a 中性粒細胞中性粒細胞 再灌注再灌注 血氧血氧（細胞內(nèi)氧（細胞內(nèi)氧） 氧自由基氧自由基 （ O2 、 H2O2、OH、1O2 ） NADPH氧化酶氧化酶呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理3、線粒體功能受損、線粒體功能受損 缺血缺氧缺血缺氧 ATP

10、 ATP 線粒體線粒體CaCa2+2+ 細胞色素氧化細胞色素氧化 酶系統(tǒng)功能酶系統(tǒng)功能再灌注再灌注細胞內(nèi)氧細胞內(nèi)氧線粒體線粒體CaCa2+2+（錳）（錳）SODSOD 清除清除O O2 2- -經(jīng)單電子還原經(jīng)單電子還原生成的生成的OFROFR 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理4、兒茶酚胺增加和氧化、兒茶酚胺增加和氧化 應激應激 CACA 氧自由基氧自由基 腎上腺素腎上腺素 香草扁桃酸香草扁桃酸 腎上腺腎上腺 素紅素紅 氧化氧化MAOMAOO O2 2甲基轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)位酶位酶O O2 2- -缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理1.膜脂質(zhì)過氧化增強膜脂質(zhì)過氧化增強1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：缺血再灌注

11、人衛(wèi)7版病理生理 膜磷脂多聚膜磷脂多聚 脂性自由基脂性自由基 膜成分之間膜成分之間 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 丙二醛丙二醛 交聯(lián)、聚合交聯(lián)、聚合 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)蛋白質(zhì)比例失調(diào) 膜液態(tài)性、流動性膜液態(tài)性、流動性，通透性，通透性 細胞內(nèi)鈣細胞內(nèi)鈣OFROFR 泵活性泵活性（CaCa2+2+泵、泵、NaNa+ +泵）泵） 鈉鈉/ /鈣交換蛋白、信號轉(zhuǎn)導鈣交換蛋白、信號轉(zhuǎn)導 等障礙等障礙+1.膜脂質(zhì)過氧化增強膜脂質(zhì)過氧化增強1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：2) 間接抑制膜蛋白功能：間接抑制膜蛋白功能：缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 細胞膜磷脂細胞膜磷脂 磷脂酶磷脂酶C、

12、D（+ +） AAAA（花生四烯酸）（花生四烯酸） 環(huán)（加）環(huán)（加） 脂（加）脂（加） 氧化酶氧化酶 氧化酶氧化酶 PGPGS S、TXATXA2 2 OFR LTB OFR LTB4 4等等 OFROFRCaCa2+2+( (四四) ) 自由基的損傷作用自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強膜脂質(zhì)過氧化增強線粒體膜脂質(zhì)過氧化所致線粒體膜脂質(zhì)過氧化所致 3) 促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：4) ATP4) ATP生成生成：缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)-蛋白蛋白

13、質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化2.2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 2. 蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制 酶的巰基氧化酶的巰基氧化二硫鍵或二硫鍵或aaaa殘殘基被氧化基被氧化蛋蛋 白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合 1 1）膜離子通道蛋白受抑膜離子通道蛋白受抑 跨膜離子梯度異?？缒るx子梯度異常 2 2）肌細胞：肌纖維蛋白巰基氧化肌細胞：肌纖維蛋白巰基氧化 對對Ca2+ 反應性反應性，肌漿網(wǎng)，肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運蛋白損傷轉(zhuǎn)運蛋白損傷缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理3. 核酸及染色體破壞核酸及染色體破壞 OFROFR（8080為為OHOH） 核酸堿基羥化核酸堿基羥化 DN

14、A DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細胞死亡交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細胞死亡缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 概概 念念 是指各種原因引起的是指各種原因引起的細胞內(nèi)細胞內(nèi)CaCa2+2+異常增多異常增多，并引，并引起細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超起細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載。嚴重時可導致細胞死亡。載。嚴重時可導致細胞死亡。 細胞內(nèi)細胞內(nèi)CaCa2+2+ 常與細胞受損程度呈正相關常與細胞受損程度呈正相關 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理1 1、NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常 1 1） 細胞內(nèi)高細胞內(nèi)高NaNa

15、+ +的直接激活的直接激活 缺血缺血Na-KNa-K泵泵胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa再灌注時，再灌注時，NaNa+ +-Ca-Ca2+2+反向交換反向交換 2 2） 細胞內(nèi)高細胞內(nèi)高H H+ +的間接激活的間接激活 缺血缺氧缺血缺氧細胞內(nèi)細胞內(nèi)再灌注時，再灌注時，+ +- -a a+ +交交 換換細胞內(nèi)細胞內(nèi)a a+ +NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換交換胞外胞外CaCa2+2+大大量內(nèi)流量內(nèi)流鈣超負荷鈣超負荷 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 1 1、 Na+/Ca2+交換異常交換異常 3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）活化的間接激活）活化的間接激活 缺血缺血- -再灌注時再灌注時1 1腎

16、上腺素受體腎上腺素受體PLCPLC信信號通路號通路磷脂酰肌醇分解磷脂酰肌醇分解IPIP3 3肌漿網(wǎng)釋放鈣肌漿網(wǎng)釋放鈣 DG HDG H+ +-Na-Na+ +交換交換NaNa+ +-Ca-Ca2+2+ PKC再灌注再灌注腎上腺素受體腎上腺素受體鈣通道開放鈣通道開放鈣內(nèi)鈣內(nèi)流流缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理2 2、生物膜損傷、生物膜損傷（細胞膜、細胞器膜細胞膜、細胞器膜） 1 1）細胞膜損傷）細胞膜損傷缺血缺血損傷細胞膜損傷細胞膜再灌注再灌注損傷時損傷時OFROFR細胞膜脂質(zhì)過氧化細胞膜脂質(zhì)過氧化細胞內(nèi)鈣細胞內(nèi)鈣激活磷脂酶激活磷脂酶 膜磷脂降解膜磷脂降解細胞膜通細胞膜通透性

17、增高透性增高大量鈣大量鈣內(nèi)流內(nèi)流缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 自由基自由基膜磷脂分解膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵鈣泵 自由基自由基線粒體膜損傷線粒體膜損傷ATPATP 2、生物膜損傷、生物膜損傷 2 2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理2 2、線粒體功能障礙、線粒體功能障礙 鈣超載鈣超載線粒體大量攝取線粒體大量攝取Ca2+形成磷酸形成磷酸鈣沉積鈣沉積線粒體鈣化線粒體鈣化ATPATP鈣超載鈣超載1 1、促進氧自由基生成、促進氧自由基生成惡性循環(huán)惡性循環(huán)(vicious cycle)缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理4 4、激活其他酶、激活其他酶 如

18、蛋白酶、核酶等如蛋白酶、核酶等3 3、破壞細胞（器）膜：、破壞細胞（器）膜：GaGa2+2+激活磷脂酶，膜磷激活磷脂酶，膜磷 脂降解脂降解 其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性 心律失常心律失常缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理白細胞激活介導的白細胞激活介導的微血管損傷微血管損傷 在缺血在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中再灌注損傷的發(fā)病中 起起 重要作用重要作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 1 1、黏附分子生成增多、黏附分子生成增多 粘附分子粘附分子中性粒細胞與受損內(nèi)皮細胞間黏中性粒細胞與受損內(nèi)皮細胞間黏 附、聚集，進一步激活中性粒細胞附、聚集，進一步激活中

19、性粒細胞 TNFTNF、PAFPAF、 LTBLTB4 4、IL-1IL-1等等 促使細胞表面黏附分子暴露，中促使細胞表面黏附分子暴露，中 性粒細胞穿過血管壁趨化游走，浸潤加重。性粒細胞穿過血管壁趨化游走，浸潤加重。（一）再灌注時白細胞增多機制（一）再灌注時白細胞增多機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 2 2、趨化因子生成增多、趨化因子生成增多 （1 1）細胞膜磷脂降解細胞膜磷脂降解趨化因子趨化因子 （LTBLTB4 4、PAFPAF等）等） （2 2）激活的中性粒細胞）激活的中性粒細胞IL-1IL-1等等 炎性介質(zhì)炎性介質(zhì) （趨化作用）（趨化作用）（一）再灌注時白細胞增多機制（一）再灌注時白細胞

20、增多機制 白細胞白細胞 聚集激活聚集激活缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理內(nèi)皮釋放粘附分子內(nèi)皮釋放粘附分子(細胞間黏附分子等細胞間黏附分子等)白細胞釋放白細胞釋放趨化介質(zhì)趨化介質(zhì)(LTB(LTB4 4、IL-1IL-1等）等）白細胞白細胞血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理1.1.微血管損傷微血管損傷( (無復流現(xiàn)象，無復流現(xiàn)象，no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon) )微血管通透性微血管通透性自自由基、白細胞粘由基、白細胞粘附，間質(zhì)水腫，附，間質(zhì)水腫，細胞損傷細胞損傷血液流變學改變血液流變學改變白細胞粘附聚白細胞粘附聚集，阻塞微血集，阻塞微血

21、管，是主因管，是主因微血管口徑的改變微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹內(nèi)皮細胞腫脹縮血管物質(zhì)縮血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理 2、細胞損傷、細胞損傷 激活的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞激活的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞 FR FR、蛋白酶、細胞因子等、蛋白酶、細胞因子等缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理v 心心 臟臟v 腦腦v 其其 它它缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理( (一一) ) 心功能變化心功能變化 1 1、心肌舒縮功能、心肌舒縮功能 心肌頓抑心肌頓抑：缺血心肌在恢復血液灌注后一段時間：缺血心肌在恢復血液灌注后一段時間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。此時心肌并未內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。此時心肌并未發(fā)生壞死。發(fā)生壞死。 直直 接接 影影 響響 預預 后后 主要與主要與FRFR爆發(fā)性生成爆發(fā)性生成和和CaCa2+2+超載有關超載有關缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理( (一一) ) 心功能變化心功能變化2、再灌注性心律失常再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心動過速和室顫）以室性心律失常（尤其是室性心動過速和室顫）最常見最常見 機制：心肌電生理改變機制：心肌電生理改變 另與缺血時間、缺血心肌數(shù)量、程度、再灌注另與缺血時間、缺血心肌數(shù)量、程度、再灌注 血流速度