三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染

1、三、四代頭孢菌素能否有效三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？腸桿菌感染？ 1940年，首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素年，首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素酶，酶，1956年，在芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素年，在芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶，酶，90年代產(chǎn)年代產(chǎn)內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌愈演內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌愈演愈烈。而愈烈。而內(nèi)酰胺酶也由普通酶進(jìn)展至內(nèi)酰胺酶也由普通酶進(jìn)展至廣譜酶廣譜酶(ESBL) 產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重害嚴(yán)重 我國我國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌對三、四代頭孢菌素的腸桿菌對三、四代頭孢菌素的耐藥率

2、高達(dá)耐藥率高達(dá)85.8%和和36.9%面對產(chǎn)面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，三、四代頭孢是腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，三、四代頭孢是否能從容應(yīng)對？否能從容應(yīng)對？2005年年-2009年年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測細(xì)菌耐藥性監(jiān)測產(chǎn)產(chǎn)ESBL菌株檢出率菌株檢出率(%)1.汪復(fù)等汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復(fù)等汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復(fù)等汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復(fù)等汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志.

3、2009;9(5):321-329. 5.汪復(fù)等汪復(fù)等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)天死亡率高達(dá)38.2%Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 對意大利某醫(yī)院對意大利某醫(yī)院1999年年1月月-2004年年12月月186例產(chǎn)例產(chǎn)ESBL腸桿菌腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者血流感染患者的回顧性隊列研究，患者采用的回

4、顧性隊列研究，患者采用-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮、抗假單胞菌頭孢菌素、氨基糖苷類或碳青內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮、抗假單胞菌頭孢菌素、氨基糖苷類或碳青霉烯治療霉烯治療死亡率死亡率頭孢他啶頭孢他啶頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢吡肟頭孢吡肟氨曲南氨曲南阿莫西林阿莫西林/克拉維酸克拉維酸哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡星 亞胺培南亞胺培南敏感率敏感率(%)Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138. 產(chǎn)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率明顯下降，但對亞胺培南依然肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌

5、藥物的敏感率明顯下降，但對亞胺培南依然高度敏感高度敏感對對2005-2007年自年自Milad 醫(yī)院入院時間醫(yī)院入院時間48h患者檢出的患者檢出的202株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株檢出率及敏感率調(diào)查菌株檢出率及敏感率調(diào)查 產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，對多種抗菌藥物耐藥腸桿菌檢出率逐漸上升，對多種抗菌藥物耐藥 產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重 面對以上產(chǎn)面對以上產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)第三、四代頭腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)第三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？腸桿菌感染？研究顯示：采用第三

6、代頭孢菌素治療是產(chǎn)研究顯示：采用第三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的腸桿菌感染的獨(dú)立危險因素，且明顯增加患者死亡率獨(dú)立危險因素，且明顯增加患者死亡率而第四代頭孢菌素治療產(chǎn)而第四代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的療效不佳，腸桿菌感染患者的療效不佳，患者治療失敗率高患者治療失敗率高Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723在院內(nèi)感染中，在院內(nèi)感染中，G-菌耐藥問題日趨嚴(yán)重菌耐藥問題日趨嚴(yán)重?fù)?jù)英國統(tǒng)計：據(jù)英國統(tǒng)計：ICU中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌對第三代頭孢菌素耐藥率較高對第三代頭孢菌素耐藥率較高

7、因?yàn)楹茈y區(qū)分定植與感染，所以目前對產(chǎn)因?yàn)楹茈y區(qū)分定植與感染，所以目前對產(chǎn)ESBL菌感菌感染的危險因素和臨床意義的闡述仍然存在爭議染的危險因素和臨床意義的闡述仍然存在爭議Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723闡明產(chǎn)闡明產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染的危大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染的危險因素和死亡率險因素和死亡率一項(xiàng)由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院執(zhí)行的回顧性單中心研究一項(xiàng)由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院執(zhí)行的回顧性單中心研究數(shù)據(jù)來源于：數(shù)據(jù)來源于：1997年年1月至月至1999年年12月因大腸埃希氏菌或肺月因大腸埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就診

8、患者的臨床微生物學(xué)報告炎克雷伯菌感染入院就診患者的臨床微生物學(xué)報告研究目的研究目的研究設(shè)計研究設(shè)計Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723變量變量ESBL(+) n=23ESBL(-) n=62P值值既往使用抗菌藥物既往使用抗菌藥物19420.176既往使用既往使用內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類14260.120既往使用頭孢菌素既往使用頭孢菌素1317

9、0.013既往使用三代頭孢菌素既往使用三代頭孢菌素12130.005既往使用其他抗菌藥物既往使用其他抗菌藥物131.000敏感菌株被殺滅，僅敏感菌株被殺滅，僅存活耐藥菌株存活耐藥菌株三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物壓力的主要藥物本研究證實(shí)，頭孢菌素的過度使用導(dǎo)致產(chǎn)本研究證實(shí)，頭孢菌素的過度使用導(dǎo)致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細(xì)菌耐藥，應(yīng)限制頭孢菌素的應(yīng)用細(xì)菌耐藥，應(yīng)限制頭孢菌素的應(yīng)用Bin Du,et al. Intensive Care Med .2

10、002;28:17181723Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723多變量回歸分析顯示，既往使用多變量回歸分析顯示，既往使用 三三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險因素腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008)Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723風(fēng)險因素風(fēng)險因素存活存活(n=64)死亡死亡(n=21)95%CIP值值未充分治療未充分治療7(10.9%)7(33.3%)4

11、.701 (1.227, 13.514)0.016采用三代頭孢菌素采用三代頭孢菌素治療治療26(40.6%)14(66.7%)2.923 (1.038, 8.232)0.038采用亞胺培南治療采用亞胺培南治療18(28.1%)1(4.8%)0.128 (0.016, 1.024)0.033治療失敗治療失敗8(12.5%)15(71.4%)17.500 (5.260, 58.226)0.000 死亡的患者中，采用三代頭孢菌素治療的患者占死亡的患者中，采用三代頭孢菌素治療的患者占66.7%；而采用亞胺培南治療的患者僅；而采用亞胺培南治療的患者僅占占4.8% 數(shù)據(jù)還顯示，采用三代頭孢菌素治療的數(shù)據(jù)還

12、顯示，采用三代頭孢菌素治療的40例患者，其中例患者，其中14例例(35%) 死亡；而采用亞胺培死亡；而采用亞胺培南治療的南治療的19患者，僅患者，僅1例例(5.3%)患者死亡患者死亡Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723 采用三代頭孢菌素治療采用三代頭孢菌素治療,患者死亡率患者死亡率明顯增加明顯增加死亡率死亡率14/407/45P=0.038 采用亞胺培南治療采用亞胺培南治療,患者死亡率患者死亡率明顯下降明顯下降死亡率死亡率1/1920/66P=0.033死亡率死亡率(%)2/71/13N=8523例產(chǎn)例產(chǎn)ESBL腸桿菌既往使用抗菌

13、藥物情況：腸桿菌既往使用抗菌藥物情況： 7例采用第三代頭孢菌素治療，例采用第三代頭孢菌素治療， 13例采用亞胺培南治療例采用亞胺培南治療Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723亞胺培南治療產(chǎn)亞胺培南治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的優(yōu)腸桿菌的優(yōu)勢與其對各種勢與其對各種內(nèi)內(nèi)酰胺酶酰胺酶(包括包括ESBL和和AmpC酶酶)的穩(wěn)的穩(wěn)定性密切相關(guān)定性密切相關(guān)Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemoth

14、erapy.2003;47(11):3442-3447 ICU中，院內(nèi)肺炎是院內(nèi)感染最常見的疾病，發(fā)病率為中，院內(nèi)肺炎是院內(nèi)感染最常見的疾病，發(fā)病率為10-25%，病死率高達(dá)，病死率高達(dá)22-71%，所以在明確診斷前，足量，所以在明確診斷前，足量的廣譜抗菌素經(jīng)驗(yàn)性治療是至關(guān)重要的的廣譜抗菌素經(jīng)驗(yàn)性治療是至關(guān)重要的 頭孢吡肟是四代頭孢菌素，雖然既往有小樣本研究對比了頭孢吡肟是四代頭孢菌素，雖然既往有小樣本研究對比了頭孢吡肟與其他頭孢菌素治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的頭孢吡肟與其他頭孢菌素治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的療效，但目前尚缺乏研究證實(shí)頭孢吡肟治療院內(nèi)肺炎的療療效，但目前尚缺乏研究證實(shí)頭孢吡肟

15、治療院內(nèi)肺炎的療效效G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447目的目的uICU中，比較頭孢吡肟和亞胺培南治療有或無機(jī)械通氣院內(nèi)肺炎患者中，比較頭孢吡肟和亞胺培南治療有或無機(jī)械通氣院內(nèi)肺炎患者的療效的療效設(shè)計設(shè)計u一項(xiàng)隨機(jī)、對照、開放性、雙盲研究一項(xiàng)隨機(jī)、對照、開放性、雙盲研究u符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)給予頭孢吡肟符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)給予頭孢吡肟(n=108,2g,每天每天3次次)或亞胺培南或亞胺培南 (n=101,500mg,每天每天4次次)治療治療主要終點(diǎn)療效評估指標(biāo)：主要終點(diǎn)療效評估

16、指標(biāo)：臨床應(yīng)答率臨床應(yīng)答率安全性評估：安全性評估：所有至少接受一次治療的患者，治療期間每周所有至少接受一次治療的患者，治療期間每周2次，治療次，治療結(jié)束后結(jié)束后72小時內(nèi)再評估一次小時內(nèi)再評估一次 G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447病原體病原體亞胺培南亞胺培南(n=101)頭孢吡肟頭孢吡肟(n=108)G-菌菌55 (55)

17、59 (55%)銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌2923肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1618鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌812流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌35大腸埃希菌大腸埃希菌27其他其他1725G+菌菌8 (8%)8 (8%)金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌66肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌32其他其他1G-菌和菌和G+菌混合感染菌混合感染9 (8%)8 (8%)G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447亞胺培南治療亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的臨床有效率達(dá)院內(nèi)肺炎的臨床有效率達(dá)74%，治療銅綠假單胞菌所致，治療銅

18、綠假單胞菌所致院內(nèi)肺炎的臨床有效達(dá)院內(nèi)肺炎的臨床有效達(dá)72%臨床有效率臨床有效率23/3275/101采用四代頭孢菌素治療，近采用四代頭孢菌素治療，近1/3的產(chǎn)的產(chǎn)ESBL菌感染患者治療失敗菌感染患者治療失敗百分比百分比(%)N=234/130/1010/109/13(n=13)(n=10)G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447亞胺培南與頭孢吡肟治療產(chǎn)亞胺培南與頭孢吡肟治療產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)肺炎，有效率相差菌所致的院內(nèi)肺炎，有效率相差30%(100% vs 69.2%)患者基

19、線參數(shù)患者基線參數(shù)亞胺培南亞胺培南(n=101)頭孢吡肟頭孢吡肟(n=108)年齡年齡(歲歲)55185318血清肌酐血清肌酐(mol/L)116125110118 采用頭孢吡肟治療的患者，其中采用頭孢吡肟治療的患者，其中5例出現(xiàn)腎功能的改變例出現(xiàn)腎功能的改變(4例患者腎例患者腎功能進(jìn)一步惡化，功能進(jìn)一步惡化，1例患者出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎例患者出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎) 采用亞胺培南治療的患者，未出現(xiàn)患者腎功能的改變采用亞胺培南治療的患者，未出現(xiàn)患者腎功能的改變 頭孢吡肟可能加重患者腎功能的損害。因此，對于腎功能不全頭孢吡肟可能加重患者腎功能的損害。因此，對于腎功能不全的患者需慎用此藥物治療的患者需慎用此藥物

20、治療G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447l 本研究顯示，對于產(chǎn)本研究顯示，對于產(chǎn)ESBL菌所致院內(nèi)肺炎，亞胺培南與菌所致院內(nèi)肺炎，亞胺培南與頭孢吡肟的有效率相差頭孢吡肟的有效率相差30%(100% vs 69.2%)頭孢吡肟治療的腎功能不全患者，其腎功能可能進(jìn)頭孢吡肟治療的腎功能不全患者，其腎功能可能進(jìn)一步惡化一步惡化G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447目前產(chǎn)目

21、前產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，而產(chǎn)腸桿菌檢出率逐漸上升，而產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴(yán)重率高，危害嚴(yán)重面對產(chǎn)面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，已有抗菌藥物腸桿菌感染，已有抗菌藥物(頭孢菌素頭孢菌素)已不能滿足治療所已不能滿足治療所需：頭孢菌素增加產(chǎn)需：頭孢菌素增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染風(fēng)險，增加患者治療失敗率和腸桿菌感染風(fēng)險，增加患者治療失敗率和死亡風(fēng)險死亡風(fēng)險研究顯示：碳青霉烯類藥物能有效治療產(chǎn)研究顯示：碳青霉烯類藥物能有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，腸桿菌感染，是產(chǎn)是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選腸桿菌感染的首選如何解決？如何解決？碳青霉烯類治療產(chǎn)碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL

22、腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率臨床有效率(n=42) 左邊數(shù)據(jù)來自左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Endimiani A等等2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究年發(fā)表的一項(xiàng)研究(n=35)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者腸桿菌感染患者14天病死率下降天病死率下降83% 一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，對其中一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，對其中71例產(chǎn)例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析肺炎

23、克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析 非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317病死率病死率(%)(n=42)(n=29)83%對產(chǎn)對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及天及28天病死率進(jìn)行多變量分析，結(jié)天病死率進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨(dú)立因素果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨(dú)立因素Paterson D

24、L et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI)14天病死率天病死率全部因素全部因素碳青霉烯類治碳青霉烯類治療療0.0170.09 (0.010.65)Pitt菌血癥評分菌血癥評分0.0731.42 (0.972.08)入住入住ICU0.233.46 (0.4626.26)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治碳青霉烯類治療療0.0130.04 (0.0020.50)Pitt菌血癥評分菌血癥評分0.0951.45 (0.942.26)入住入住ICU0.322.8

25、9 (0.3523.90)死亡因素死亡因素P值值OR (95% CI)28天病死率天病死率全部因素全部因素入住入住ICU0.0056.90 (1.7826.69)菌血癥前住院時菌血癥前住院時間間0.0130.97 (0.940.99)碳青霉烯類治療碳青霉烯類治療0.0500.28 (0.081.00)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治療碳青霉烯類治療0.0010.06 (0.010.33)菌血癥前住院時菌血癥前住院時間間0.0190.97 (0.940.99)入住入住ICU0.0854.18 (0.8221.31)多變量因素分析顯示：多變量因素分析顯示：血培養(yǎng)

26、陽性后血培養(yǎng)陽性后5天內(nèi)使用碳青霉烯類治療、入住天內(nèi)使用碳青霉烯類治療、入住ICU及疾病嚴(yán)重程度與產(chǎn)及疾病嚴(yán)重程度與產(chǎn)ESBL肺肺炎克雷伯菌菌血癥患者的預(yù)后顯著相關(guān)炎克雷伯菌菌血癥患者的預(yù)后顯著相關(guān)使用碳青霉烯類治療顯著增加患者生存率使用碳青霉烯類治療顯著增加患者生存率Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 變量變量死亡組死亡組(n=10)存活組存活組(n=61)P值值OR (95% CI)Pitt菌血癥評分菌血癥評分4.72.22.12.30.0061.5 (1.12.0)入住入住ICU8 (80)20 (33)0.01096.1 (1.426.8)碳青霉烯類治療碳青霉烯類治療2 (20)40 (66)0.01210.2 (0.040.8)寒戰(zhàn)寒戰(zhàn)1 (10)25 (41)0.0810.2 (0.021.4)顯著潛在疾病顯著潛在疾病6 (60)48 (79)0.240.5 (0.21.5)先前住院時間先前住院時間16.6 16.436.650.90.240.