免疫檢測(cè)點(diǎn)介紹

1、-作者xxxx-日期xxxx免疫檢測(cè)點(diǎn)介紹【精品文檔】（一）免疫檢測(cè)點(diǎn)簡(jiǎn)介“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)”，為抑制受體和抑制信號(hào)通路，這些“檢驗(yàn)點(diǎn)”在正常情況下能抑制 T 細(xì)胞的功能，同時(shí)在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。PD-1 、PD-L1、CTLA-4、B 和 T 細(xì)胞衰減器（B and T cell attenuator，BTLA）、T 細(xì)胞免疫球蛋白以及 Tim-3 等分子均屬于“檢驗(yàn)點(diǎn)”分子，在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸，它們通過(guò)控制胞外以及胞內(nèi)信號(hào)來(lái)控制細(xì)胞周期進(jìn)程。淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）是表達(dá)在活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞上的免疫抑制檢驗(yàn)點(diǎn)分子。目前已知的唯一配體是MH

2、C-II分子。NK細(xì)胞表面存在殺傷抑制受體（KIRs，可抑制NK細(xì)胞的殺傷作用），在腫瘤微環(huán)境中可能會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)，從而抑制NK細(xì)胞的殺傷功能。因此，KIRs也被認(rèn)為是免疫抑制檢驗(yàn)點(diǎn)，通過(guò)阻斷其信號(hào)可增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷腫瘤的功能53。目前已有針對(duì)KIRs單抗進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)（lirilumab單抗治療急性粒細(xì)胞白血病已進(jìn)入I期臨床實(shí)驗(yàn)）很多免疫抑制檢驗(yàn)點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞中與PD-1/PD-L1共表達(dá)，另一方面，免疫抑制檢驗(yàn)點(diǎn)的聯(lián)合阻斷中可供選擇的目標(biāo)增多有利于篩選出最佳組合從而達(dá)到最佳效果。（二）臨床常用的檢測(cè)點(diǎn)“程序性死亡分子1”（programmed deah-1， PD-1）和“細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)

3、抗原4”（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）表達(dá)在T細(xì)胞表面，同屬于抑制性共刺激分子，在免疫系統(tǒng)中扮演著類(lèi)似“剎車(chē)”的角色。CTLA的配體（即CD80和CD86）只表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞上，而非腫瘤細(xì)胞表面，因此CTLA-4抑制T細(xì)胞活化發(fā)生在次級(jí)免疫器官（淋巴結(jié)）內(nèi)，而不是腫瘤微環(huán)境中。同時(shí)CTLA-4主要表達(dá)在CD4+ T細(xì)胞而非CD8+ T細(xì)胞，CTLA-4單抗的抗腫瘤作用可能是通過(guò)增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞間接促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的功能。不同于CTLA-4的是，PD-1的配體PD-L1在腫瘤細(xì)胞及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上均有表達(dá)，而

4、不是在抗原遞呈細(xì)胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T細(xì)胞活化主要在腫瘤微環(huán)境中5-7。目前，在肺癌領(lǐng)域研究得比較多的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑有抗PD-1（Nivolumab，Pembrolizumab）和PD-L1單抗（MPDL3280A和MEDI-4736）。PD-L1仍然是現(xiàn)階段PD-1/PDL1類(lèi)藥物最有前景的預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物之一在黑色素瘤相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，抗PD-1抗體的療效要好于抗CTLA-4抗體。在NSCLC，CTLA-4抗體單藥治療鮮有療效，而PD-1/PD-L1阻斷劑的單藥均表現(xiàn)出腫瘤活性。PD-1有兩個(gè)配體，PD-L1和PD-L2；PD-L1有兩個(gè)受體PD-1和CD80（）。所以，

5、盡管抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體都作用于PD-1/PD-L1信號(hào)軸，但阻斷PD-1并不等同于阻斷PD-L1?？筆D-1抗體能阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合，卻不能阻斷PD-L1與CD80相互作用，而抗PD-L1抗體能阻斷PD-L1與PD-1、CD80結(jié)合，卻不能阻斷PD-1與PD-L2的結(jié)合。抗PD-1單抗的代表性藥物有Nivolumab和Pembrolizumab（MK-3475）。1，Nivolumab是一種抗PD-1受體的人源化Ig G4型單克隆抗體。百時(shí)美-施貴寶公司產(chǎn)品PD-1抑制劑，商品名“opdivo“ (Nivolumab “納屋單抗“)美國(guó)默沙東公司研制PD-1

6、抑制劑，商品名“Keytruda”（藥品名：Pembrolizumab 派姆單抗，MK-3475）2，Pembrolizumab（MK-347），是另一種人源化Ig G4-型單克隆抗體，高選擇性阻斷PD-1，其作用機(jī)理類(lèi)似Nivolumab。二，Ipilimumab（一種抗CTLA-4抗5體），商品名yervoy（Ipilimumab易普利姆瑪，也叫“依匹單抗”），和opdivo一樣，都是由百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)。三，羅氏旗下基因泰克公司研發(fā)的“MPDL3280A”是人源化抗PD L -1的IgG4型抗體。MEDI-4736是另一個(gè)Ig G1-k型抗PD-L1單抗。 （三）PD-1與PD-L1P

7、D-1（programmed death-1）作為 T 細(xì)胞抑制受體，在腫瘤細(xì)胞中可限制T 細(xì)胞效應(yīng)子的功能，在腫瘤免疫逃逸中具有重要作用。人PD-1 基因位于染色體的 2，雖然PD-1被認(rèn)可為 CD28 超家族成員，但PD-1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與 CD28、CTLA-4 及ICOS存在明顯差異。與其他的共刺激分子僅表達(dá)于 T淋巴細(xì)胞不同，PD-1 持續(xù)性表達(dá)于T、B 淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞并上調(diào)于活化的 T細(xì)胞表面。PD-1 是免疫球蛋白超家族CD28 家族成員，為 50 55 k D 的型跨膜糖蛋白，由類(lèi)似 Ig G V 的結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞質(zhì)尾部結(jié)構(gòu)域組成。Ig G V 的結(jié)構(gòu)區(qū)是從質(zhì)膜中分

8、離的 20個(gè)氨基酸區(qū)域，與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、CD28 及共刺激因子具有 22% 33%的同源性；胞質(zhì)尾區(qū)具有 2 個(gè)酪氨酸基序，即免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM）。ITSM 對(duì)于 PD-1發(fā)揮免疫抑制功能十分必要8。PD-1 的表達(dá)與細(xì)胞凋亡無(wú)關(guān)但與淋巴細(xì)胞活化相

9、關(guān)。PD-1 與腫瘤的免疫逃逸相關(guān)，其被T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號(hào)誘導(dǎo)，并在慢病毒感染及癌癥中上調(diào)無(wú)衰竭 T 細(xì)胞9。PD-L1（B7-H1）和 PD-L2（B7-DC）是 PD-1 結(jié)合配體，屬于 B7 家族蛋白成員10。人B7-H1與B7-1，B7-2 及 ICOS 的同源性約為 21 至23%。PD-L1 在 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DCs 以及一些非免疫細(xì)胞中表達(dá)。與其他的 B7 家族成員僅表達(dá)于造血細(xì)胞不同，PD-L1 可上調(diào)表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，或經(jīng) IFN-刺激的角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成肌細(xì)胞表面。此外，P

10、D-L1也低水平的表達(dá)于非淋巴器官如心臟、胎盤(pán)、骨骼肌、肺、肝、脾及胸腺等器官。而PD-L2 表達(dá)僅局限表達(dá)于造血系統(tǒng)來(lái)源的細(xì)胞如樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞并上調(diào)表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及其他組織來(lái)源的免疫細(xì)胞表面。B7-H1 在維持外周耐受發(fā)揮主要作用，B7-DC 主要是在淋巴結(jié)的免疫應(yīng)答中有重要的功能4。PD-L1 配體涉及宿主免疫系統(tǒng)的逃逸及腫瘤抗凋亡的活性 8 。PD-L1 的廣泛表達(dá)表明 PD-1PD-L1 在調(diào)解效應(yīng) T 細(xì)胞應(yīng)答中具有重要作用。與PD-L1相同，IFN、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony sti-mu

11、taing factor，GM-CSF）以及白細(xì)胞介素-4 （inte-rleukin-4，IL-4）等炎癥信號(hào)可加強(qiáng) PD-L2 的表達(dá)。PD-Ls 在腫瘤中的表達(dá)可調(diào)解適應(yīng)性 Tregs 導(dǎo)致腫瘤誘發(fā)的免疫抑制，包括 CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)功能的抑制。PD-1PD-Ls 的Ig V 區(qū)域與 T 細(xì)胞的抗原受體及抗體相似，提高了PD-1PD-Ls 復(fù)合物結(jié)合其他分子的可能性?；罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡PD-1通過(guò) PD-L1 或 PD-L2 募集 PD-1，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，使在 G0 G1期的細(xì)胞大量積累。研究表明，外源 IL-2 可減弱 PD-1 聚集導(dǎo)致的細(xì)胞周期停滯。PD-1 可能通過(guò)調(diào)節(jié)

12、IL-2 的轉(zhuǎn)錄影響 T 細(xì)胞的活化和增殖26。乳腺癌的標(biāo)本都有不同程度的B7-H1及 B7-DC 的陽(yáng)性細(xì)胞。尤其在低分化的小葉癌表達(dá)最為顯著。B7-H1的表達(dá)與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。目前有 5 種處于臨床試驗(yàn)階段的抗體可作為阻斷劑阻斷 PD-1PD-Ls 信號(hào)通路，分別為 1，MDX-1106 BMS-936558 ONO-4538（全人Ig G4抗PD1單抗，BMS）2，CT-011（人源化 Ig G1 抗PD1 單抗，Cure TechTeva）、3，MK-3475（全人Ig G4抗 PD1單抗，Merck）4，BMS-936559（人源化PD-L1 Ig G4 單抗，抑制 PD-1 和 ）5，AMP-224（B7-DCIg G1 融合蛋白，GSK）MDX-1106BMS-936558ONO-4538 是人IgG4抗體CT-011 為另外一種 PD-1 阻斷劑抗體，研究證明，其對(duì)血液惡性腫瘤是有效的，對(duì)固體瘤及直腸癌的研究仍在進(jìn)行中。MK-3475（Lambrolizumab）是人源抗 PD-1 單克隆 Ig G4 抗體BMS-936559為全長(zhǎng)人 Ig