第1章藥理學總論—緒言-lin

1、新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥理學教研室 尹志奎Email:yinzhikui 目標要求：1.1.掌握：藥理學的任務和內(nèi)容；掌握：藥理學的任務和內(nèi)容；2.2.熟悉：新藥的藥理學研究熟悉：新藥的藥理學研究 ；3.3.了解：藥理學的發(fā)展簡史了解：藥理學的發(fā)展簡史 。第一章 藥理學總論Chapter One General Principles一、藥理學的性質(zhì)與任務二、藥物與藥理學的發(fā)展史三、新藥開發(fā)與研究一、藥理學的性質(zhì)與任務藥物(drug) 預防、治療及診斷疾病的物質(zhì) 影響器官生理功能和/或細胞 代謝的物質(zhì) 藥理學(Pharmacology) ： 藥物效應動力學 Pharmacodynamics 作用，作用原理

2、(不良反應， 適應癥)藥物代謝動力學 Pharmacokinetics 體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄） 血藥濃度隨時間變化過程 藥理學（pharmacology）: 是研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律的科學。 Pharmacology 一詞，在語源學上由希臘文pharmacon(藥物、毒物)和logos(道理)綜合演變而成。 pharmacology藥物（毒物）+ 道理學科性質(zhì) 學習目的 學科任務 學科性質(zhì) 橋梁學科 基礎醫(yī)學學習目的 為臨床合理用藥提供理論依據(jù)學科任務1.闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)2.研究開發(fā)新藥及發(fā)現(xiàn)藥物新用途3.為其他生命科學的研究提供重要的科

3、學依據(jù)和研究方法藥理學發(fā)展簡史 早期的醫(yī)藥學知識起源于遠古時代。五六千年以前，人類已經(jīng)懂得應用藥物，人類在自然界謀生存的經(jīng)歷中逐步積累了經(jīng)驗，認識到環(huán)境中的某些動、植物可以治療疾病，因而形成了早期的醫(yī)藥學知識。藥物與藥理學的發(fā)展史 藥物的發(fā)現(xiàn)是古代人們在食用各種有毒物質(zhì)發(fā)生中毒后,為尋找解毒物質(zhì)而開始的,人類在幾千年的探索過程中認識應用天然藥物取得了豐富的實踐經(jīng)驗并不斷進行總結(jié)提高。藥物與藥理學的發(fā)展史 公元1世紀前后，我國的神農(nóng)本草經(jīng)就分類收載藥物365種，書中所描寫的一些藥物目前仍在使用。 公元8世紀，我國第一部政府頒布的藥典新修本草，收載藥物884種。l 歷27年,明末1578年完成 l

4、 52卷，190萬字 l 收藥1892種l 插圖1160幅 l 藥方11000條 l 英、日、德、俄、法、拉丁7種文字“本本 草草 綱綱 目目”（Compendium of Materia Medica )李時珍藥物與藥理學的發(fā)展史 現(xiàn)代藥理學產(chǎn)生于19世紀時期的歐洲，隨著有機化學（organic chemistry）和實驗生理學（experimental physiology）的發(fā)展，藥物研究進入了一個嶄新的時代。突出的成就是從具有治療作用的植物中提純有效成分。如：1806年從鴉片中提取得到嗎啡（morphine）； 1823年，從金雞納樹皮中提取得到奎寧（quinine）； 1833年從顛

5、茄和洋金花中提取得到阿托品（atropine）。藥物與藥理學的發(fā)展史 1878年，Langley根據(jù)阿托品與毛果蕓香堿對貓唾液分泌的拮抗作用，提出了受體的概念，為受體學說的建立奠定了基礎。藥物與藥理學的發(fā)展史 20世紀初化學制藥技術的發(fā)展和藥物結(jié)構(gòu)和效應關系（structure-activity relation SAR）的闡明，使發(fā)展新的、更有效的藥物成為研究的突出特點。人工合成的化合物和化學修飾天然有效成分的產(chǎn)物被是為發(fā)展新藥的重要來源，大量人工合成的化合物在實驗動物模型上進行藥物活性篩選，導致恒多新藥的發(fā)明。藥物與藥理學的發(fā)展史 20世紀30年代到50年代是行要發(fā)展的鼎盛時期：磺胺類（s

6、ulfamidoes）和幾種抗生素（antibiotics）的發(fā)現(xiàn)是藥理學發(fā)展史上的里程碑式的事件，從而創(chuàng)立了化學療法（chemotherapy）的新概念，在很大程度上第一次將人類從細菌性傳染病的威脅中解救出來，為人類社會的進步作出了不可估量的貢獻。同時這一時期發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥等等，許多仍是今天使用的基本藥。藥物與藥理學的發(fā)展史 1953年Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了分子生物學大廈的決定性基石，也給藥理學提供了全新的視野和方法。Numa于1986年應用分支生物學克隆技術首先成功克隆了乙酰膽堿受體（acetycholine recepto

7、r,AchR），闡明了和亞基的基因和氨基酸序列，使“受體”這一百年假設成為嚴格的科學概念，自此以后，各種藥物相互作用的受體、離子通道、藥物結(jié)合蛋白及藥物作用的靶蛋白被一一克隆出來，而且系統(tǒng)精確的描述了這些大分子的結(jié)構(gòu)和功能。藥物與藥理學的發(fā)展史 以后，短短的20余年的研究成就，不僅把19世紀Langley受體學說的物質(zhì)基礎，在基因、蛋白質(zhì)、功能結(jié)構(gòu)域（functional domains）各個層次上刻畫得淋漓盡致，而且直接推動了許多疾病（如重癥肌無力 ）的深入研究。與此同時，隨著生理學、生物化學、細胞生物學、分子生物學、以及結(jié)構(gòu)生物學的興起和現(xiàn)代高新技術的應用，Pharmacology十分迅速

8、的產(chǎn)生和分化出許多各具特色的分支學科。第三節(jié)第三節(jié) 新藥的藥理學研究新藥的藥理學研究 新藥的藥理學研究包括臨床前藥理研究和臨床藥理研究。新藥的藥理學研究包括臨床前藥理研究和臨床藥理研究。新藥的來源無非包括新藥的來源無非包括 ：對已知化合物進行結(jié)構(gòu)修飾；合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；對已知化合物進行結(jié)構(gòu)修飾；合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；從天然物質(zhì)中提取、分離；應用生物技術和基因重組方從天然物質(zhì)中提取、分離；應用生物技術和基因重組方法制備。法制備。 不論從上述哪種途徑獲得的新產(chǎn)品，都必須經(jīng)過臨不論從上述哪種途徑獲得的新產(chǎn)品，都必須經(jīng)過臨床前藥理試驗和臨床藥理研究，在確認其安全性和有床前藥理試驗和臨床藥理研究，在確認

9、其安全性和有效性的基礎上，并經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局嚴格審查、效性的基礎上，并經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局嚴格審查、批準后方可上市。批準后方可上市。一、臨床前藥理試驗一、臨床前藥理試驗 臨床前藥理研究是新藥能否進入臨床試驗的先決條件。臨床前藥理研究是新藥能否進入臨床試驗的先決條件。是在動物上進行的試驗，具體內(nèi)容包括：是在動物上進行的試驗，具體內(nèi)容包括：1.1.藥效學研究藥效學研究 是指與該新藥防治作用有關的主要藥理作用研是指與該新藥防治作用有關的主要藥理作用研究。應根據(jù)該新藥分類及藥理作用特點進行。新藥的主要藥效究。應根據(jù)該新藥分類及藥理作用特點進行。新藥的主要藥效學作用應是針對臨床主要適應證，而應用

10、體內(nèi)、體外兩種以上學作用應是針對臨床主要適應證，而應用體內(nèi)、體外兩種以上的試驗方法，以證明受試品的作用強度、特點以及與老藥相比的試驗方法，以證明受試品的作用強度、特點以及與老藥相比的優(yōu)點等。的優(yōu)點等。 2.2.一般藥理學研究一般藥理學研究 是指對新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。是指對新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。 3.3.藥代動力學研究藥代動力學研究 4.4.新藥毒理學研究新藥毒理學研究 包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗。毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗。 二、臨床藥理試驗二、臨床藥理試驗臨床藥理試驗：包括臨

11、床藥理試驗：包括、期臨床試驗期臨床試驗（clinical trialsclinical trials）。）。 期臨床試驗期臨床試驗 對已通過臨床前安全性和有效性評價的新藥，對已通過臨床前安全性和有效性評價的新藥，在健康志愿者從安全的初始劑量開始逐步增加劑量，以觀察人在健康志愿者從安全的初始劑量開始逐步增加劑量，以觀察人體對受試新藥的耐受性，并進行人體的藥動學研究，以便為體對受試新藥的耐受性，并進行人體的藥動學研究，以便為期臨床試驗提供合理的治療方案。其受試人數(shù)一般在期臨床試驗提供合理的治療方案。其受試人數(shù)一般在20203030人。人。 期臨床試驗期臨床試驗 在選定的適應證者，主要觀察新藥的治療

12、效果在選定的適應證者，主要觀察新藥的治療效果和不良反應。在和不良反應。在期臨床試驗，除了使用受試新藥外，通常還期臨床試驗，除了使用受試新藥外，通常還應有已知活性藥物（陽性對照）和無藥理活性的安慰劑應有已知活性藥物（陽性對照）和無藥理活性的安慰劑（placeboplacebo）進行對比試驗。其病例數(shù)一般在）進行對比試驗。其病例數(shù)一般在200200300300人。人。期臨床試驗期臨床試驗 為新藥上市前擴大的臨床試驗，為新藥上市前擴大的臨床試驗，其用藥方法類似常規(guī)藥物治療學的方法，已進一步其用藥方法類似常規(guī)藥物治療學的方法，已進一步確定新藥的安全性和有效性。確定新藥的安全性和有效性。在國外在國外，期臨床試期臨床試驗是上市前研究，即申請新藥生產(chǎn)所必須呈報的臨驗是上市前研究，即申請新藥生產(chǎn)所必須呈報的臨床試驗資料。床試驗資料。在我國在我國，在，在期臨床試驗后即可申請期臨床試驗后即可申請新藥生產(chǎn)，在批準試生產(chǎn)期間，再進行新藥生產(chǎn)，在批準試生產(chǎn)期間，再進行期臨床試期臨床試驗。驗。 期臨床試驗期臨床試驗 在新藥批準上市后開始進行，在新藥批準上市