Callispheres-TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展

1、Callispheres-TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）是源自肝臟上皮的惡性腫瘤，原發(fā)性肝細(xì)胞癌主要依靠肝臟動脈供血維持其活性，阻斷其血供能有效抑制腫瘤進(jìn)展。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的首選治療方式，可使處于巴塞羅那B、C期或不宜手術(shù)切除的肝癌可通過化療栓塞治療提高生存預(yù)期或達(dá)到降期目的后，再行手術(shù)治療。傳統(tǒng)經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療術(shù)（c-TACE）主要通過碘化油與化療藥物的混合劑經(jīng)導(dǎo)管注入靶動脈，通過虹吸效應(yīng)栓塞血管的同時(shí)使化療藥物沉積于病灶進(jìn)行治療，從而能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)治療腫瘤。然而過量碘化油會導(dǎo)致肝臟不可逆損害，并且混合劑穩(wěn)定性不佳，化療藥物極易脫離靶

2、位進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤處釋藥時(shí)間減少而外周血液藥物濃度上升，增加術(shù)后不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。載藥微球化療栓塞（DEB-TACE）是基于傳統(tǒng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療術(shù)，將化療藥物載入栓塞顆粒中，使化療藥物能夠深入病灶中心并且持續(xù)緩慢釋藥，使腫瘤長期保持一定藥物濃度同時(shí)降低外周血液藥物濃度的一種新技術(shù)。目前，國際批準(zhǔn)了3種載藥微球：DC-Bead、Hepasphere、Callispheres。其中，Callispheres是中國批準(zhǔn)的最新載藥栓塞材料。由聚乙烯醇合成，可攜帶蒽環(huán)類（如表柔比星）、奧沙利鉑、伊立替康等正電荷藥物深入腫瘤供血?jiǎng)用}或（和）腫瘤實(shí)質(zhì)，通過離子交換機(jī)制緩慢釋放化療藥物。因Callis

3、pheres顆粒的栓塞和釋藥的持續(xù)性均優(yōu)于c-TACE中的碘化油栓塞劑，并且具備良好的生物相容性，在國內(nèi)得到普遍應(yīng)用?，F(xiàn)就目前一些重要文獻(xiàn)對研究較為成熟，臨床應(yīng)用較多的Callisphers微球治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的結(jié)果綜述如下。1.Callispheres微球與c-TACE藥代動力學(xué)對比分析Callispheres微球是一個(gè)自帶負(fù)電荷的網(wǎng)狀球體，其通過離子交換機(jī)制（主）和氫鍵攜帶正電荷藥物，擁有良好的懸浮性、生物相容性和高血管順應(yīng)性，可壓縮變形至50%，通過導(dǎo)性好，不堵塞微導(dǎo)管，達(dá)到靶位快速恢復(fù)至原狀，有利于精確栓塞腫瘤供血血管。治療原發(fā)性肝癌時(shí)所載藥物一般為：奧沙利鉑/吡柔比星，根據(jù)栓塞血管

4、直徑大小不同常用規(guī)格為100300m、300500m、500700m、700900m、9001200m。在c-TACE中，因腫瘤富含豐富的新生血管，混合劑（碘化油+阿霉素+明膠海綿顆粒）多數(shù)因虹吸作用選擇性的進(jìn)入靶向血管及病灶，碘化油栓塞腫瘤遠(yuǎn)端末梢血管，明膠海綿顆粒栓塞近端主血管。然而，一些學(xué)者認(rèn)為，病灶中的碘化油被癌細(xì)胞分解代謝，通過單核-吞噬系統(tǒng)吞噬以及血液沖刷作用下逐漸清除，碘化油的栓塞效果減弱。而明膠海綿顆粒為可降解栓塞材料。一般經(jīng)2周機(jī)體吸收后血管再通。Callispheres微球其直徑與血管內(nèi)徑相當(dāng)，阻斷腫瘤血管供血效果較好，不同規(guī)格的微球適用于阻斷肝臟近、遠(yuǎn)端各段目標(biāo)動脈，并且

5、Callispheres為非降解型栓塞材料，可永久性栓塞腫瘤血管，減少患者手術(shù)次數(shù)。但目前并無統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持栓塞材料的可降解與否，即腫瘤血管的是否再通對原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者TACE預(yù)后有意義。以往c-TACE因混合劑不穩(wěn)定，阿霉素在病灶被迅速釋放，隨血液循環(huán)流向其他部位，外周血液中阿霉素濃度迅速上升導(dǎo)致療效降低并增大了術(shù)后不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Callispheres微球通過離子鍵與阿霉素穩(wěn)定結(jié)合，經(jīng)動脈導(dǎo)管注入靶位，在血液中通過離子交換機(jī)制緩慢釋放藥物，提高病灶及其周圍的藥物濃度，達(dá)到大幅提升化療藥物與病變部位接觸時(shí)間，減少身體余下部位藥物劑量的目的，從而提高療效和減少副作用。Zhang等證實(shí)Cal

6、lispheres-TACE組外周血液中阿霉素藥物濃度顯著低于c-TACE組。在腫瘤中，CalliSpheres微球可以載藥并且緩慢釋放至少1個(gè)月，雖然阿霉素在微球周圍的組織中徑向擴(kuò)散，但其濃度隨距離的增加而降低，可擴(kuò)散到距離微球表面約200m處。2.Callispheres微球c-TACE單臂研究TACE是國際普遍認(rèn)可的巴塞羅那分期中B/C期的有效治療手段。而Callispheres微球是國內(nèi)在DEB-TACE應(yīng)用較為普遍和成熟的栓塞材料。Guan等將對99例患者進(jìn)行連續(xù)性研究（Child-pughA/B分別為91人/8人，BCLC分期A/B/C的患者數(shù)為24人/35人/40人）。經(jīng)Call

7、ispheres-TACE治療后完全緩解率（CR）達(dá)到16.2%（16例），部分緩解率（PR）達(dá)到59.6%（59例），總緩解率（ORR）達(dá)到75.8%。在其亞組分析中發(fā)現(xiàn)，單變量logistic回歸分析顯示結(jié)節(jié)數(shù)3，BCLC分期較高的患者的CR和ORR率較低。該研究結(jié)果表明Callispheres微球-TACE在肝癌患者中具有良好的療效和耐受性。同時(shí)，研究中的部分患者術(shù)后曾出現(xiàn)肝損傷短暫加重的情況，但均迅速恢復(fù)至基線水平，也證明Callispheres-TACE對于原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的術(shù)后不良反應(yīng)處于可控范圍之內(nèi)。姜松等對25例肝癌患者（BCLC分期B/C的患者數(shù)為21人/4人）行Calli

8、spheres微球-TACE術(shù)，術(shù)后3天，肝功能變化主要表現(xiàn)為ALT、AST及總膽紅素升高，與術(shù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為80%，疾病控制率（CR+PR+SD）為88.0%，6個(gè)月疾病緩解率（CR+PR）為72.0%，疾病控制率（CR+PR+SD）為80.0%。該研究與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相比，術(shù)后疾病緩解率和疾病控制率顯著提高。顯示了Callispheres微球-TACE在治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者中的良好療效。3.Callispheres微球TACE與c-TACE療效回顧性對比研究2018年Wu等做了回顧性研究，將54例不可切除肝細(xì)胞癌患者納入研究分析（Callisphe

9、res微球TACE組：n=24，BCLC分期B/C的患者數(shù)為13人/11人，乙型肝炎15人；c-TACE組：n=30，BCLC分期B/C的患者數(shù)為17人/13人，乙型肝炎18人）。Callispheres微球TACE組和c-TACE組的6個(gè)月部分緩解率（PR：41.7%vs.30.0%，P=0.372）和疾病穩(wěn)定率（SD：20.8%vs.26.7%，P=0.618）無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Callispheres微球TACE組的完全緩解率（CR：20.8%vs.0，P=0.009）和疾病控制率（DC：83.3%vs.56.7%，P=0.036）明顯高于c-TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示：C

10、allispheres微球-TACE組的短期療效優(yōu)于c-TACE，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。尹軍偉等回顧性分析100例經(jīng)影像、病理確診的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者。觀察組（n=50，原發(fā)性肝癌臨床分期：期33例，期17例；甲胎蛋白（AFP）400g/L共39例，400g/L共11例）采用Callispheres微球-TACE治療；對照組（n=50，原發(fā)性肝癌臨床分期：期34例，期16例；AFP400g/L共37例，400g/L共13例）采用c-CATE治療。觀察組與對照組的3、6、9個(gè)月術(shù)后生存率如下：98.7%VS97.7；82.5%VS79.9；69.2%VS59.7，兩組術(shù)后3、6、9個(gè)月生存率差異無

11、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）；術(shù)后12個(gè)月生存率為：51.2%VS32.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），即術(shù)后12個(gè)月觀察組生存率高于對照組。以上數(shù)據(jù)表明，Callispheres-TACE術(shù)后3、6、9個(gè)月生存率與c-TACE比較，差異沒有臨床意義，但其術(shù)后12個(gè)月生存率高于c-TACE。有學(xué)者經(jīng)研究認(rèn)為在原發(fā)性肝癌治療中載藥微球聯(lián)合TACE方案較c-TACE方案腫瘤壞死率更高，療效更好，主要是因?yàn)槲⑶蚰軓氐姿ㄈ┥已埽苊鈧?cè)支循環(huán)建立。4.Callispheres微球TACE的安全性分析栓塞后綜合征是原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后常因組織缺血壞死引起的各種不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會引起麻痹性腸

12、梗阻等致命風(fēng)險(xiǎn)。曹國洪等收納的20例肝癌患者經(jīng)Callispheres-TACE術(shù)后，患者的半年無復(fù)發(fā)生存率為85.0%，半年總生存率為95.0%，部分患者僅有輕度不良反應(yīng)。徐文杰等臨床試驗(yàn)分析結(jié)果提示，Callispheres-TACE組腫瘤壞死率64.0%91.0%（平均83.018.3%）明顯高于c-TACE組32.0%83.0%（平均58.214.2%），其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，幾種常見不良反應(yīng)率均低于c-TACE組。周永祥等對28例Callispheres-TACE術(shù)后隨訪觀察，發(fā)熱11例（39.3%），疼痛11例（39.3%），嘔吐6例（21.4%）。不良反應(yīng)均低于以往報(bào)道。據(jù)多方研究

13、發(fā)現(xiàn)，直徑規(guī)格100300m的微球可栓塞支病灶中心的供血血管，300500m的微球栓塞病灶周圍的供血血管。微球直徑規(guī)格越小，通過“超選擇”栓塞的血管越細(xì)，可提高腫瘤壞死率。但規(guī)格越小的微球?qū)Α俺x擇”的精準(zhǔn)度要求越高，一旦誤栓，將造成肝臟正常供血?jiǎng)用}的不可逆壞死，從而引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。肝臟終末動脈約為2050m，腫瘤供血?jiǎng)用}7400m不等。經(jīng)DSA造影明確病灶及靶動脈，選擇恰當(dāng)?shù)奈⑶蛞?guī)格將降低異位栓塞的可能性。國內(nèi)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌一般采用100300m和300500m規(guī)格的微球，一定程度上保障了Callispheres-TACE手術(shù)的安全性。5Callispheres臨床應(yīng)用進(jìn)展Callis

14、pheres微球自2016年問世以來在中國的原發(fā)性肝細(xì)胞癌TACE中得到廣泛應(yīng)用。王亞勛等將相同直徑的Callispheres微球與空白微球（8Spheres）進(jìn)行療效對比研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個(gè)月載藥微球組OR（75.0%）顯著高于空白微球組（45.4%），同時(shí)載藥微球組腫瘤復(fù)發(fā)率（8.3%）顯著低于空白微球組（31.8%），肯定了阿霉素在原發(fā)性肝細(xì)胞癌治療中的療效。但阿霉素對人體毒副作用較大，一般在一次TACE中建議載藥不超過50mg，但具體視腫瘤大小、侵犯情況而定。由于腫瘤血管栓塞后可促進(jìn)內(nèi)皮生長因子生成，從而建立側(cè)支循環(huán)繼續(xù)供血，Callispheres微球可與替尼類藥物（酪氨酸酶抑制劑）聯(lián)

15、合應(yīng)用，在栓塞血管的同時(shí)抑制腫瘤內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，防止側(cè)支循環(huán)建立。TACE中普遍采用阿霉素藥物進(jìn)行治療，25mg的Callispheres可載75mg阿霉素。但在混合載藥微球與藥物時(shí)應(yīng)注意避免高濃度。因?yàn)樵诟邼舛葧r(shí)阿霉素會相互結(jié)合，引起溶液黏度增加，使藥物在病灶難以完全擴(kuò)散。對于部分阿霉素療效不顯著的患者，可選擇負(fù)載藥物奧沙利鉑進(jìn)行治療。在我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）中明確提出將Folfox4方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸）化療和索拉非尼應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的全身治療具有顯著療效。Folfox4方案聯(lián)合Callispheres微球?qū)⑦M(jìn)一步降低減少藥物的全身分布，減少患者不良反應(yīng)同時(shí)提高腫瘤局部藥物濃度。隨著新型栓塞材料及靶向藥物研究的不斷突破，肝癌介入治療技術(shù)有了質(zhì)的進(jìn)展。但各方關(guān)于DEB-TACE與c-TACE的療效對比研究結(jié)論并不一致。Liu等對DEB-TACE與c-TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)DEB-TACE的完全緩解率、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間等數(shù)據(jù)均優(yōu)于c-TACE組。而Facciorusso等對DEB-TACE與c-TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效進(jìn)行meta分析，認(rèn)為DEB-TACE組與c-TACE組的生存期、腫瘤緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成其差異性的結(jié)果可能由患者體質(zhì)差異性較大，肝癌的病因及術(shù)后評估系統(tǒng)不一等原因?qū)е?/p>