抗生素發(fā)現(xiàn)史

1、抗生素發(fā)現(xiàn)史歷史論文 抗生素發(fā)現(xiàn)史 編譯張曉波 近幾十年來，抗生素濫用問題以及超級細(xì)菌的出現(xiàn)讓人們感到恐懼 和擔(dān)憂。然而,回顧人類與病菌作戰(zhàn)的歷史,我們不可否認(rèn),抗生素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng) 用曾經(jīng)治愈了許多頑疾，挽救了數(shù)百萬人的生命，甚至曾讓人們感覺走出了醫(yī)學(xué) 的暗黑時代。 漫長的歷史中，人類在很長一段時間內(nèi) 都不知道某些疾病的緣由,在治療這些 疾病方面更是束手無策。隨看醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人類對疾病的真正根源有了全新 的認(rèn)識。這些醫(yī)學(xué)進步使得科學(xué)家發(fā)明了抗生素,人類從此有了與有害的病原體 抗?fàn)幍挠行淦鳌?抗生素的誕生和發(fā)展與科學(xué)家們前赴后繼的探索密不可分。17世紀(jì)，荷蘭顯 微鏡學(xué)家列文虎克首次通過自制的顯微

2、鏡觀察微生物世界；20世紀(jì)40年代，抗 生素之父塞爾曼瓦克斯曼及其團隊發(fā)現(xiàn)鏈霉素,拯救了數(shù)百萬肺結(jié)核和其他疾 病患者的生命；而今天,人類已經(jīng)生產(chǎn)出了高效的抗菌藥物廣譜抗生素。 抗生素的發(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)生命,它是醫(yī)學(xué)對人類的最大貢獻之一。 微生物與疾病的聯(lián)系 荷蘭人列文虎克是世界上第一個觀察到細(xì)菌和單細(xì)胞生物組成的微生物世 界的人,被公認(rèn)為 ”微生物學(xué)之父”。1670年左右z他用自制的顯微鏡發(fā)現(xiàn) 了微生物。列文虎克曾是荷蘭著名的綢布商人，盡管缺少正規(guī)的科學(xué)訓(xùn)練，但他 在1668年左右，對布商用來檢驗布匹質(zhì)量的放大鏡產(chǎn)生了及其濃厚的興趣,并 且開始將磨制透鏡作為自己的一項爰好。之后，他把磨制的透鏡放

3、在銅版的一個 小孔上，組裝了自己的第一臺顯微鏡。勤勞加，卜天賦，他磨的透鏡越來越好， 透鏡放大的倍數(shù)也越來越高。他一生共磨出了近250塊這樣的玻璃鏡片。 大約在1670年,列文虎克使用自己磨制的一塊透鏡,觀察到了微生物。他 和英國皇家學(xué)會取得了聯(lián)系，通過數(shù)百封信件陸陸續(xù)續(xù)地將自己的發(fā)現(xiàn)報告給這 個學(xué)會，他的很多發(fā)現(xiàn)都被發(fā)表在皇家學(xué)會哲學(xué)學(xué)報上。1673年，英國皇 家學(xué)會發(fā)表了他用顯微鏡觀察到的蜜蜂的口器和蛋刺。1680年,列文虎克被選 為該學(xué)會的會員。 1822年,法國化學(xué)家路易巴斯德出生在法國東部小城多勒。1855年，他 開始了具有劃時代意義的發(fā)酵研究。他用試驗表明，牛奶變質(zhì)是因為牛奶中產(chǎn)生

4、 了乳酸。他提出假設(shè):這是由于牛奶中有微生物。巴斯德對紅酒發(fā)酵和變酸的實 驗研究表明,酵母菌的存在，使得葡萄中的糖分分解成了酒精。盡管同時代的化 學(xué)家嘲笑他的研究，但是他關(guān)于微生物世界的這些見解后來被證明都是正確的。 路易巴斯德也是第一位用實驗表明傳染病是由微生物造成的科學(xué)家。到了 1862年,巴斯德通過不斷地實驗，斷言微生物是發(fā)酵和腐敗的元兇。在提 出這一著名理論的同時，他還補充道：關(guān)于微生物的研究給我們提供了很多的 實例,表明動物和植物疾病與細(xì)菌之間有某種聯(lián)系。毫無疑問,這將會是我們對 談之色變的傳染病進行更深入研究的第一步。路易巴斯德還是第一個表明微 生物可以通過空氣傳播的科學(xué)家。他說：

5、經(jīng)過高溫消毒的有機物一旦接觸空氣, 這種有機物就會開始腐敗變質(zhì)，這都是空氣中的微生物造成的。” 這個論斷成了巴斯德提出的著名的病原菌學(xué)說的基礎(chǔ),這個學(xué)說認(rèn)為, 傳染病是由微生物引起的。 德國醫(yī)學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家羅伯特科赫成功地從奶牛身上分離出了導(dǎo)致炭疽熱 的炭疽桿菌，這一發(fā)現(xiàn)促使巴斯德提出一個更加大膽的設(shè)想，并且急于在實驗中 加以證明。巴斯德本人對炭疽桿菌也極感興趣，因為乳品產(chǎn)業(yè)曾在法國經(jīng)濟中占 有重要地位。他讓四頭奶牛感染炭疽熱,然后讓獸醫(yī)對其中的兩頭注射炭疽疫苗。 然而,注射過疫苗的奶牛,頭存活一頭死亡;另外兩頭未注射疫苗的奶牛也是 頭死亡,頭存活。這讓對疫苗滿懷期待的巴斯德心灰意冷,稱這次實

6、驗中他 設(shè)計的”治療方法沒有彳曲可效果”。在幾乎就要放棄實驗,承認(rèn)失敗的時候,巴 斯德又想到了一個新的實驗方式。他從炭疽熱病牛體內(nèi)提取了最具活性的炭疽桿 菌，并將這種桿菌注射進兩頭存活下來的奶牛體內(nèi)，注射的劑量完全足以使健康 的奶牛致命。然后他等待觀察實驗結(jié)果，令人吃驚的是，兩頭奶牛都安然無恙。 在成功地實現(xiàn)了牛炭疽熱疫苗接種后/也還用同樣的方法實現(xiàn)了雞霍亂的疫 苗接種,注射疫苗的雞也全部存活了下來。在設(shè)計這個實驗的時候，他將足以致 命的鮮活霍亂病菌涂在面包上，并將面包喂給雞雛吃,雞吃后并不會患霍亂。在 研究炭疽疫苗和雞霍亂的疫苗的過程中，巴斯德都采用了英國醫(yī)生爰德華詹納 治療天花的牛痘接種方

7、法的原則，并且都取得了成功。他甚至分離并培養(yǎng)了狂犬 病疫苗,在眾多被瘋狼咬傷的沙俄貧農(nóng)身上進行試驗,除了 19例沒有取得成功 外，其他的人都轉(zhuǎn)危為安。為表彰他的功勞,俄國沙皇授予他圣安妮十字勛章, 并獎勵他十萬法郎,用于建立巴斯德研究所。這個研究所1888年正式開放,是 世界上首個專門致力于微生物研究的實驗室。 漸漸地,巴斯德的研究得到越來越多的人認(rèn)可。醫(yī)學(xué)界因此也能按照他的硏 究，將一種疾病的起因與某種微生物聯(lián)系起來，而尋找治療的藥物因此也有了可 能。疫苗的開發(fā),使得人體自然防御機制得到增強,進而抵御疾病的侵襲。巴斯 德晚年的一個宏大愿景就是為每種疾病找到有效的疫苗。 不期而遇的奇跡:發(fā)現(xiàn)青

8、霉素 1928年8月底，在結(jié)束休假返回倫敦圣瑪麗醫(yī)院工作后,英國科學(xué)家亞歷 山大弗萊明發(fā)現(xiàn)，自己實驗室中的培養(yǎng)皿里長出了一些奇怪的東西。他的同事 墨林普萊斯走進他的實驗室,和剛剛度假回來的弗萊明打招呼，順便詢問研究 進展。弗萊明順手遞給普萊斯一個盆子，后者發(fā)現(xiàn),培養(yǎng)皿底部布滿了黃色的葡 萄球菌,而葡萄球菌上則長滿了毛茸茸、藍綠色的真菌一樣的菌絲。當(dāng)弗萊明仔 細(xì)觀察時,他發(fā)現(xiàn)菌絲四周沒有任佢J的活的細(xì)菌,只有死亡的細(xì)胞。 1929年，亞歷山大弗萊明把自己的這個菌絲汁液稱為盤尼西林，因為 這種汁液是從紅色青霉(Penicillium rubruml的菌絲中提取的。他開始了試驗這 種神奇的霉菌,發(fā)現(xiàn)

9、它不僅能殺死葡萄球菌,還能殺死造成鏈球菌感染、肺炎、 梅毒、淋病、氣性壞蛆、腦膜炎和白喉的致病菌。更讓人驚奇的是,這種霉菌對 人體沒有毒性。他請教同事拉圖什，這位同事將其描述為紅色青霉(Penicillium rubrum)o幾年之后,這種霉菌被定名為特異膏霉(Penicillium notatum)0 弗萊明原本是想要在自己的實驗中尋找能夠抗菌的溶菌酶。因此，人類發(fā)現(xiàn) 青霉素,完全可以說是一個幸運的意外。不過，他充分認(rèn)識到自己這個發(fā)現(xiàn)的重 大價值。他把接下去的一年時間都用在尋找有這種霉菌的樣本上，這些樣本五花 八門,包括舊書籍,繪畫作品，奶酪，面包和果醬,目的就是為了更深入了解這 種霉菌的抗

10、菌效果。他甚至問朋友有沒有長時間扔在一邊不用、已經(jīng)發(fā)霉的臭鞋 子。1929年2月，他把自己發(fā)現(xiàn)的這種霉菌汁液命名為青霉素(盤尼西林， Penicilli n)。 盡管弗萊明是青霉素的發(fā)現(xiàn)者，但是他并不是化學(xué)家，而青霉素的任何醫(yī)療 應(yīng)用,還必須首先對這種霉菌進行分離、凝縮,并進行化學(xué)提純。另外由于天然 狀態(tài)下的青霉菌一周之后就會死亡,因此必須采取措施確保其穩(wěn)定性。1938年, 劍橋大學(xué)的科學(xué)家霍華德佛羅里和恩斯特錢恩攻克了這一難題,并試制出了純 度極高、晶體狀的青霉素,濃度達到了弗萊明最初樣本的四萬倍以上 1941年，佛羅里獲得了美國科研機構(gòu)和制藥公司的資助,開始大規(guī)模生產(chǎn) 青霉素，這些青霉素在

11、二戰(zhàn)中發(fā)揮了重要作用。自從佛羅里從青霉菌中提純青霉 素開始，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多類似青霉素的其他抗生素，這些抗生素的發(fā)現(xiàn)使得細(xì) 菌感染在二十世紀(jì)下半葉極大地降低了。1945年,瑞典皇家科學(xué)院將諾貝爾醫(yī) 學(xué)獎頒發(fā)給了弗萊明、錢恩和佛羅里,以表彰他們在青霉素發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用過程中的 貢獻。 神奇藥物:百浪多息 1936年口月，美國總統(tǒng)羅斯福的公子患上了鏈球菌咽喉炎和急性鼻竇炎。 醫(yī)生甚至推測他可能得了溶血性鏈球菌感染,而這種細(xì)菌感染一旦進入血液,病 人就將時刻有生命危險。他的醫(yī)生小托比給小羅斯福注射了一針百浪多息 (Prontosil),種又稱為磺胺柯衣定的全新藥物，外加讓其口服普羅脫林 (Protolyn

12、),種口服性的百浪多息。小羅斯福竟然奇跡般地康復(fù),連紐約時 報都在當(dāng)年12月17日拋出頭條,盛贊這一挽救了總統(tǒng)小兒子姓名的神奇 藥物。這一事件，以及之后媒體連篇累牘地報道,使得美國掀起了一場持久不 衰的磺胺類藥物熱。 1935年，德國病理學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家格哈德多馬克發(fā)明了百浪多息,開啟了 磺胺類藥物的未來。百浪多息，作為磺胺類藥品中的第一種藥物,是多馬克合成 的。不過，它首先并不是作為抗生素使用,而是作為工業(yè)染料使用。在20世紀(jì) 30年代,格哈德多馬克是法本化學(xué)工業(yè)股份公司巴伐利亞實驗病理學(xué)研究所所 長。他決心生產(chǎn)出一種能夠在殺死病菌的同時又不會對病人產(chǎn)生副作用的抗生素 藥物。多馬克對能夠使細(xì)菌

13、看色并吸附在細(xì)菌表面上的染料非常感興趣。逐漸地, 他對偶氮染料產(chǎn)生了異常濃厚的興趣。在他的實驗中，他首先測試了一種紅色染 料對鏈球菌的效果。鏈球菌能造成猩紅熱、風(fēng)濕熱、鏈球菌性咽喉炎和肺炎。他 將鏈球菌注入實驗白鼠體內(nèi)，然后對白鼠汪射紅色染料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種紅色染 料對白鼠產(chǎn)生的非洲睡眠病似乎有效果。不過，這種染料對人體的鏈球菌感染效 果非常有限。在經(jīng)過上千次失敗的實驗后，1932年10月初，多馬克的同事約 瑟夫克拉雷爾將含硫的側(cè)鏈合成在染料上。這項實驗立刻取得了成功，含硫側(cè) 鏈和染料合成后,立即改變了后者的效果,原來不穩(wěn)定甚至無效的藥品立刻成了 高效的抗鏈球菌藥物。 就這這段時間，多馬克的小

14、女兒患上了嚴(yán)重的鏈球菌感染，情急之下，他給 女兒注射了一劑還從未在人體身上IS床試驗過的百浪多息。他女兒奇跡般地康復(fù) 了。在關(guān)于這種藥物藥效的報告中，多馬克并未提及自己在女兒身上的成功試驗。 直到1935年，當(dāng)其他醫(yī)生在其他病人身上進行這種藥物的臨床試驗并取得成 功后，他才公布了自己在女兒身上進行的藥物試驗。隨看百浪多息以及其他磺胺 類藥物的發(fā)現(xiàn),醫(yī)學(xué)界又多了一件對付傳染性疾病的有效武器。 11號實驗一霉素的發(fā)現(xiàn) 1943年,烏克蘭裔美國化學(xué)家、土壤微生物學(xué)家塞耳曼瓦克斯曼開始尋找 種化學(xué)物質(zhì)，希望能借此殺滅結(jié)核分歧桿菌。這種病菌是當(dāng)時死亡率幾乎百分 之百的肺結(jié)核的元兇。他已經(jīng)成功地找到了鏈絲

15、菌，一種在實驗中能有效殺滅革 蘭氏陰性菌的細(xì)菌,而一般的磺胺類藥物和青霉素對革蘭氏陰性菌都是無效的。 這一發(fā)現(xiàn)能幫助人類醫(yī)治諸如傷寒,兔熱癥,波狀熱等疾病,這些疾病在此之前 沒有任何藥物可以治療。 疫苗和此前的抗生素治療對付肺結(jié)核無效，是因為這些治療手段無法溶解結(jié) 核桿菌的蠟質(zhì)英膜。許多科學(xué)家,包括瓦克斯曼和他的研究團隊,都一度開始質(zhì) 疑,他們是否真的能發(fā)明一種能穿透這種蠟質(zhì)莢膜并且發(fā)揮藥效的藥物。 1943年,瓦克斯曼和他的研究團隊在新溼西的實驗室中成功地找到了可以 治療肺結(jié)核的鍵霉素。他帶領(lǐng)研究團隊,從土壤中上萬種的微生物中找到了兩種 能殺滅結(jié)核桿菌的放射菌,他將它命名為灰色鏈霉菌。一種是

16、在泥土中找到的, 另一種則是在實驗室活禽培養(yǎng)部門的一只小雞的喉嚨中提取到的。這兩種鏈霉菌 對許多革蘭氏陰性菌都有明顯的抵抗作用。革蘭氏陰性菌可以導(dǎo)致痢疾、輕度肺 炎、波狀熱、百日咳、桿菌性痢疾、野兔病、禽傷寒等疾病。更重要的是，這兩 種鏈霉菌都對肺結(jié)核菌有看明顯的治療效果。 瓦克斯曼博士和他的團隊，包括從二戰(zhàn)戰(zhàn)場剛剛回來的年輕科學(xué)家阿爾伯 特薩茲，開始不斷地培養(yǎng)這兩種細(xì)菌,并展開試驗。在自己的地下實驗室中， 薩茲夜以繼日,實驗室燒瓶吆吆冒看氣，瓶中液體泡沫涌動。通過不懈努力，他 終于成功地分離出了 10克晶末，并把它提供給了美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的威廉費爾 德曼醫(yī)生,這就是鏈霉素的最早分離。 他讓蒸

17、催瓶24小時蒸催，自己則睡在了實驗室的地板上。他甚至和實驗室 的守夜人商量，如果守衛(wèi)發(fā)現(xiàn)他睡覺，而燒瓶中的液體已經(jīng)蒸發(fā)至瓶體紅色線以 下,守衛(wèi)就要叫醒他。與這種曾經(jīng)殺死過數(shù)百萬人的病菌打交道極其危險,甚至 有生命危險。薩茲采取了當(dāng)時所有可能的預(yù)防措施，據(jù)硏究團隊的另一名研究人 員多麗絲瓊斯回憶，薩茲在結(jié)束一天的工作后,甚至使用有消毒殺菌作用的消 毒水漱口。工作的時候，他必須時刻與肺結(jié)核桿菌為伍,而那個時候并沒有俗可 的治療方法。 關(guān)于誰應(yīng)該獲得鏈霉素發(fā)現(xiàn)者這個稱號,學(xué)界存有爭議。毋庸置疑,瓦 克斯曼是發(fā)現(xiàn)這一抗生素的團隊的領(lǐng)導(dǎo)者,但是據(jù)薩茲的說法,瓦克斯曼從未踏 入這個地下實驗室一步,而且還親

18、口告訴薩茲無論如何不要將菌體帶到樓上去。 薩茲提取了足夠多的鏈霉素,并且將其中的10克送到了當(dāng)時的梅奧醫(yī)學(xué)中心。 據(jù)薩茲的1943年8月23日的實驗日志記載,II號實驗,拮抗性放線菌, 用這個詞描述這種從土壤中發(fā)現(xiàn)的線狀的、能產(chǎn)生抗生素的微生物，聽來有點怪 異。接下去的幾頁日志詳細(xì)記載了有關(guān)的實驗，以及他發(fā)現(xiàn)的兩株灰綠色放線菌, 他自己把他們命名為”灰色鏈霉菌”。每株菌體都產(chǎn)生出了一種抗生素，并能殺 死一個皮氏培養(yǎng)皿中的大腸桿菌。而且，他還發(fā)現(xiàn),這種菌體產(chǎn)生的抗生素還能 殺死結(jié)核細(xì)菌。按照這一日記的記載,發(fā)現(xiàn)鏈霧素的應(yīng)該是薩茲博士。 1944年1月，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)被公之于眾。兩個月后，一批鏈霉素

19、被送到了 梅奧醫(yī)學(xué)中心，威廉費爾德曼和H考文-欣紹醫(yī)生開始在白鼠身上使用鏈霉素的 臨床試驗。今天看來,這項試驗具有影響跨時代的歷史意義。1944年底前,這 兩位醫(yī)生通過臨床證明,這種抗生素對殺滅實驗白鼠身上的結(jié)核菌有很好的效 果。 到了 1946年，美國國家研究委員會化學(xué)療法小組委員會發(fā)布了一項報告, 報告了鏈霉素在最初1000個病人身上的臨床報告，而美國的醫(yī)藥公司此時已經(jīng) 達到了年產(chǎn)鏈霉素兩噸的生產(chǎn)能力。鏈霉素治療革蘭氏陰性菌（如結(jié)核桿菌）的 巨大成功打:肖了人們關(guān)于抗生素有效性的全部疑慮。青霉素可能引領(lǐng)人類進入了 抗生素時代両鏈霉素的發(fā)現(xiàn)則刺激了全球范圍內(nèi)尋找由微生物產(chǎn)生的化學(xué)治療 藥物的

20、隔 廣譜抗生素 到了 1950年代，科學(xué)家仍然孜孜不倦地尋找效果更好、威力更大的抗生素。 其中就包括了新發(fā)現(xiàn)的金霉素,土霉素。這些抗生素殺菌效果特別好,因為比起 之前的抗生素，它們能有效殺滅更多種類的細(xì)菌。醫(yī)生和科學(xué)家把這些新型抗生 素稱為廣譜抗生素。勞埃德科諾菲爾是美國輝瑞制藥的一名化學(xué)家,他發(fā)現(xiàn)金 霉素和土霉素的中心有看相同的分子結(jié)構(gòu)。他把這個中心分子結(jié)構(gòu)稱為四環(huán)素， 而輝瑞制藥也于1955年申請了四環(huán)素的專利。這一發(fā)現(xiàn)又導(dǎo)致了一系列以四環(huán) 素為中心分子結(jié)構(gòu)的全新抗生素族類的出現(xiàn)。 科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)青霉素也有一個中心分子結(jié)構(gòu)，他們稱之為已內(nèi)酰胺。通過 固定中間的已內(nèi)酰胺分子，并改變青霉素大分

21、子的其他部分，他們生產(chǎn)出了全新 的抗生素,如氨節(jié)青霉素（氨苯西林輕氨節(jié)青霉素（阿莫西林）,這些新合成 的青霉素能更好地治療更廣范圍的感染。緊隨青霉素之后，科學(xué)家又相繼發(fā)現(xiàn)了 頭抱菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)類青霉素。 事實上,頭抱菌素化合物是由意大利科學(xué)家博茲（Giuseppe Brotzu）于 1940年代發(fā)現(xiàn)的z當(dāng)時他發(fā)現(xiàn)意大利撒丁島首府卡利亞里一個污水排水口附近 的海水會周期性地潔凈。他推測是污水中的某種微生物產(chǎn)生了一種抑制性的化合 物,從而潔凈了水體。他后來將這種微生物命名為頭砲菌素C ,并證明它能生成 種抑制細(xì)菌生成的物質(zhì)。早期的頭抱菌素就是從這種菌體生成的物質(zhì)合成的。 抗生素的未來 毋庸置疑扌亢生素的發(fā)現(xiàn)挽救了數(shù)百萬人的生命，但是有個問題也隨之而來: 當(dāng)抗生索面對產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌不再起作用的時候，人類怎么辦？一個讓人惶惶 不安的事實是，目前人類不得不面對諸如耐甲氧西林金葡菌和對多種藥物產(chǎn)生抗 藥性的腸桿菌科這類可怕的致病菌。這也提醒人類一個不得不面對的事實,細(xì)菌 非常”聰明”,并且能很快地適應(yīng)醫(yī)生開出的處方中給病人服用的抗生素藥物。 醫(yī)生把現(xiàn)代醫(yī)學(xué)開發(fā)新藥試圖解決