注射劑和滴眼劑講義

1、第十章 滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié) 概述 一、 滅菌制劑與無菌制劑的概念、分類和特點 滅菌制劑：滅菌法殺滅或除去所有微生物活體的藥物制劑。無菌制劑：在無菌條件下進行生產(chǎn)的不含任何微生物活體的藥物制劑。滅菌和無菌制劑的質(zhì)量要求(主要是注射劑)無菌/無熱原/可見異物和不溶性微粒，應符合藥典要求/安全性：生物相容性，對組織不刺激性/滲透壓：等滲/pH：與血液或組織接近或相等/穩(wěn)定性/降壓物質(zhì)第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論一、水處理技術(二)水的來源（2345是制藥工業(yè)用水）1原水 自來水或深井水2飲用水符合生活飲用水衛(wèi)生標準，可用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗3純化水飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換

2、法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水4注射用水純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去除細菌內(nèi)毒素，無熱原5滅菌注射用水注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑（三）原水處理技術方法:過濾法 離子交換法 電滲析法 反滲透法1.初濾和精濾除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法2.電滲析法：是依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設計的。3.反滲透法 4.離子交換法 1）離子交換樹脂2）離子交換原理陽床 陰床 混合床（四）注射用水的制備技術 1. 蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。 水源的要求：以去離子水為水源一般過程：純化水蒸發(fā)隔沫裝置冷凝加熱蒸發(fā)冷凝蒸餾設備： 小量生產(chǎn)

3、 塔式和亭式蒸餾水器（已不用） 大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器2.反滲透法3.綜合法：從自來水一直到注射用水4.注射用水的收集與貯存 80C以上保溫、65C 以上保溫循環(huán)或于4C 以下貯存，后又增加了70C以上保溫循環(huán)。 5.注射用水的質(zhì)量檢查（pH值、離子、銨鹽、熱原）二、液體的過濾技術（一）概述過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾材、濾漿、濾餅、濾液（二）過濾機制與影響因素2.影響過濾的因素根據(jù)Poiseuille公式 V=Pr4t/8L增加濾速的方法有提高壓力差（P） 升溫降低溫黏度（） 預濾減少濾餅厚度（L） 使顆粒變粗（r）（三）濾器的

4、種類砂濾棒（已淘汰）垂熔玻璃器微孔濾膜濾器（精濾）板框壓濾機（濾漿固體物料多而且厚）鈦濾器（四）常見過濾方式常用組合（二級過濾）： 砂濾棒垂熔玻璃濾器微孔膜濾器三種方式： a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢 b.減壓濾過：壓力不穩(wěn) c.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快三、熱原的去除技術1.定義:熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。內(nèi)毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成 脂多糖具有很強的熱原活性。熱原內(nèi)毒素脂多糖熱原的分子量一般為106左右2.熱原的性質(zhì)（1）耐熱性（180、3h）（2）濾過性（15nm）（3）（可被）吸附性（4）水溶性（5）不揮發(fā)性（6）（可被）強酸

5、、堿、氧化劑、超聲波破壞4.除去熱原的方法（1）高溫法（物料、器具處理）（2）超濾法、凝膠過濾法-少用（3）吸附法（配制出的待灌裝液處理，使用活性炭）（4）蒸餾法（水處理）（5）酸堿法（器具處理）（6）反滲透、離子交換-非主流四、滲透壓調(diào)節(jié)技術1.等滲與等張的概念等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液。物理化學概念等張溶液：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液。生物學概念非等滲溶液和非等張溶液的危險：低滲可導致溶血，高滲紅細胞皺縮，但量小、速度慢人體可調(diào)節(jié)甘油、尿素等還要求等張才安全。2.滲透壓的調(diào)節(jié)方法（1）冰點下降數(shù)據(jù)法冰點相同的稀溶液具有相等的滲透壓人的血漿冰點為-0.52。W 是配制100ml等滲

6、溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量，單位是 g；a為未加入調(diào)節(jié)劑的藥物溶液的冰點下降度數(shù)，單位是 ；b是1%（g/ml）等滲調(diào)節(jié)劑的冰點降低度數(shù)，單位是 。滲透壓調(diào)節(jié)劑常用氯化鈉和葡萄糖。（2）氯化鈉等滲當量法1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當量，用E表示X=0.009V - EWX（g）為配制成體積V（ml）的等滲溶液需加入氯化鈉的量，E為藥物的氯化鈉等滲當量，W為配液用藥物的重量（g）?！綳=0.9 EWX為每100ml藥物溶液所需等滲調(diào)節(jié)劑的量，E為固定數(shù)值，W為100ml藥物溶液中藥物的量%（g/v）】五、滅菌和無菌操作技術幾個概念滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和芽孢方法無菌：不存

7、在任何活的微生物無菌操作：整個過程在無菌環(huán)境中制備防腐：抑制微生物的生長和繁殖的手段消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物滅菌的目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效（一）物理滅菌法1.熱力滅菌法加熱或射線滅菌可破壞蛋白質(zhì)與核酸的氫鍵,導致蛋白質(zhì)變性或凝固、核酸破壞，酶失活，從而使微生物死亡。 過濾除菌是一種機械截留（1）干熱滅菌法1）火焰滅菌：耐火焰材質(zhì)，如金屬玻璃等2）干熱空氣滅菌：耐高溫的物品、油脂類及部分化學藥品（2）濕熱滅菌法定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。特點：蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)

8、變性或凝固，滅菌效率高。方法： 1）熱壓滅菌法定義：用高壓飽和水蒸氣加熱殺死微生物的方法特點：滅菌效果可靠，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢適用范圍：耐高壓蒸汽的藥物和物品熱壓滅菌的條件與標準：116（67kPa） 40min/121（97kPa） 30min/126.5（139kPa） 15min 注意事項：必須使用飽和蒸汽（濕飽和蒸汽和過熱蒸汽都不行）影響滅菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量 芽孢繁殖體衰老體藥品性質(zhì)和滅菌時間 溫度高時間長滅菌效果好/溫度高時間長藥品易分解 其他因素 介質(zhì)的性質(zhì)（酸堿、營養(yǎng)）2)流通蒸汽滅菌定義： 100常壓蒸汽滅菌方法 特點：不能保證殺滅所有的芽孢，條件較溫和適

9、用范圍：消毒、不耐高熱制劑滅菌條件： 100， 30min60min 3）煮沸滅菌法定義：沸水中加熱的方法特點：不能確保殺滅所有的芽孢，如加入適當抑菌劑，可殺死芽孢適用范圍：器皿消毒和不耐高熱的藥物制劑等滅菌條件：煮沸3060min4）低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。 缺點：費時、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。2. 過濾除菌法（機械除菌）濾器要求：孔徑0.22m，濾

10、器不吸附、不脫落、易清洗、易操作（微孔濾膜，G6號垂熔玻璃漏斗）適用范圍：對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等注意：無菌操作；成品須進行無菌檢查3.射線滅菌（1）紫外線滅菌 定義：用紫外線照射殺滅微生物的方法 機理：使核酸蛋白質(zhì)變性；空氣受照射后產(chǎn)生的臭氧也有較強的殺菌作用 特點：表面滅菌，較易穿透清潔空氣及純凈的水 條件：200300nm，最強254nm 注意事項：人員進入前開啟12小時，人員進入時關閉；如須在操作中照射，則皮膚和眼睛須有防護措施（2）微波滅菌法定義：系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。 適用范圍：適合于液體和固體物料，對固體物料

11、具有干燥作用。 特點：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等（3）輻射滅菌法 以放射性同位素釋放的射線進行滅菌的方法特點：不升高溫度，穿透性強，包裝后也可以滅菌缺點：設備貴，有安全防護等問題，可能促進藥物降解（二）化學滅菌法1.氣體滅菌法 適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，粉末注射劑。應注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、氣態(tài)過氧化氫、臭氧等2.藥液法適用范圍：常應用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設備的

12、消毒。常用品種：0.1-0.2新潔爾滅溶液、75乙醇、酚或煤酚皂溶液等。 （三）無菌操作法1.操作室滅菌（甲醛氣體、紫外、液體滅菌輔助、臭氧）2.無菌操作3.無菌檢查（驗證無菌情況）（四）滅菌效力的檢查方法和F0值1. D 值：D值的意義：在一定溫度下，殺滅90%微生物（即使之下降一個對數(shù)單位）所需要的滅菌時間。（反映了微生物的抗熱性）影響因素：不同微生物具有不同D值。D值越小，證明微生物抗熱性越弱。同一微生物，曝熱溫度T越高，D值越低2. Z值 Z值的意義：將滅菌時間減少到原來的1/10所需要升高的滅菌溫度。（Z值反應了微生物對熱的敏感程度。） Z值通常在濕熱滅菌時取10，在干熱滅菌時取20

13、。3.F值與F0值 F值為一系列溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時，所相當?shù)腡0溫度下的滅菌時間。（即整個滅菌過程的效果相當于T0溫度下F時間的滅菌效果。 ）F0值用于濕熱滅菌Z值為10所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121，Z值為10（選用嗜熱芽孢桿菌）所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間(min)。這是兩個用來驗證非標準滅菌條件下滅菌效果的參數(shù)。六、空氣凈化技術（二）潔凈室分級：A（動態(tài)100）B（靜態(tài)100）C（10萬級）D（不太重要的潔凈操作區(qū)）（三）空氣的過濾：初效、中效、高效過濾 兩種氣流方式：層流（實現(xiàn)A級和B級必備）與亂流第三節(jié) 注射劑一、概述

14、注射劑(Injection) ，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳濁液或混懸液，及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。（一）分類1.分類（分散方式來分）溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無菌粉末2.給藥途徑皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔注射、動脈其他（二）特點優(yōu)點：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用缺點：使用不方便、注射疼痛安全性問題制備過程復雜、質(zhì)量要求高、成本高1熱原檢查法家兔法檢查體內(nèi)檢查法靈敏度為0.001ug/ml試驗結(jié)果

15、接近人體真實情況操作繁瑣費時。2細菌內(nèi)毒素體外檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。 二、注射劑的處方組分（一）注射用原料：注射規(guī)格（二）注射用溶劑 注射用水注射用油：茶油花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油/碘值、酸值、皂化值其他注射用溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、DMA（三）注射用附加劑抗氧劑：亞硫酸鈉；亞硫酸氫鈉；焦亞硫酸鈉；硫代硫酸鈉。金屬離子螯合劑：EDTA-2Na緩沖劑：醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、 酒石酸-酒石酸鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉助懸劑：同混懸劑

16、中穩(wěn)定劑：煙酰胺等增溶劑、潤濕劑、乳化劑：表面活性劑：前面講的三個+聚氧乙烯蓖麻油抑菌劑：見液體制劑+三氯叔丁醇、苯酚局部止痛劑：鹽酸普魯卡因、利多卡因等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖填充劑：乳糖、甘露醇（注射用無菌粉末）保護劑：蔗糖、麥芽糖三、注射劑的制備（一）水處理（略）（二）容器處理1.安瓿 曲頸易折安瓿強制推行使用 顏色 無色透明（利于檢查藥物的澄明度）/琥珀色（適用于光敏藥物）3.安瓿的檢查 物理檢查：外觀、尺寸、應力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。 化學檢查：耐酸、堿性和中性檢查。 4.洗滌 洗滌的方式:甩水洗滌法/加壓噴射氣水洗滌法5.干燥與滅菌 120-140 、180，90分鐘（無菌操作、

17、低溫滅菌）隧道式干燥設備：紅外線發(fā)射自動傳送（局部層流），平均溫度在200C左右遠紅外線加熱：可達250350 ，3505分鐘就可以滅菌滅菌空安瓿放置：凈化空氣下，并盡快使用，放置時間小于24小時（三）藥液的配制1投料計算 按照處方規(guī)定計算原輔料的用量 如滅菌后含量下降明顯，可增加投料量 原料含結(jié)晶水，應注意換算 稱量時應兩人核對2.配制用具的選擇與處理 常用裝有攪拌器的夾層鍋配液 用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。 用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）備用，使用完畢后立即刷洗干凈3.配液方法稀配法 全部原料藥物加入全量溶劑中；適于質(zhì)量較好和溶解度低的原料濃配

18、法 全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度；適于質(zhì)量較差的原料（四）注射劑的灌封（灌裝和封口）過濾，灌裝熔封要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口，對于易氧化藥物：通惰性氣體u 注射劑生產(chǎn)的自動化 目前已有洗、灌、封聯(lián)動機和割、洗、灌、封聯(lián)動裝置（五）注射劑的滅菌和檢漏 1.滅菌效果與藥物穩(wěn)定性 耐熱產(chǎn)品，115 ，30min 不耐熱產(chǎn)品，15ml安瓿，100 30mim 1020ml安瓿，100 45min2. 檢漏:滅菌后待溫度稍降 用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿 四、注射劑的質(zhì)量檢查 可見異物檢查(肉眼、白色背景和黑色背景) 細菌內(nèi)毒素或熱原檢查（必選其一

19、，后者操作簡便、可用于放射性或細胞毒藥物，但對于G-性菌之外的不敏感。） 無菌檢查/ pH檢查/ 其他檢查 第四節(jié) 輸 液定義：輸液指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液（一）分類電解質(zhì)輸液（氯化鈉注射液）營養(yǎng)輸液（氨基酸輸液、脂肪乳、維生素、糖類）膠體輸液（多糖類、高分子化合物類擴充血容量）含藥輸液（苦參堿氯化鈉注射液）（二）輸液的質(zhì)量要求基本要求與普通注射劑是一致的。無菌、無熱原、可見異物要求更嚴不得添加任何抑菌劑、不能含有過敏性物質(zhì)或降壓物質(zhì)、不能用低滲溶液（三）輸液和小針劑的區(qū)別：小針劑-輸液劑量： 小-大給藥途徑：多-少工藝要求：12h -4h附加劑：可-不可

20、不溶性微粒：更嚴格滲透壓：等滲 -等滲、高滲、等張二、輸液的制備（一）輸液的生產(chǎn)工藝流程與安瓿劑基本一致容器不同（安瓿前處理改為輸液瓶、膠塞、薄膜的前處理）封口方式不同（安瓿熔封改為輸液的加膜、加塞、軋鋁蓋）（二）輸液的生產(chǎn)環(huán)境要求關鍵工序：過濾、灌裝、壓膠塞-100級（三）輸液容器質(zhì)量要求和清潔處理 1、輸液容器玻璃輸液瓶/塑料瓶（聚丙烯制成）/塑料袋（軟包裝，非PVC材質(zhì)）2、橡膠塞富有彈性及柔軟性； 能耐多次穿刺而無碎屑脫落； 具有耐溶性； 耐高溫滅菌； 化學性質(zhì)穩(wěn)定；對藥物或附加劑作用應達最低限度； 無毒性，無溶血作用（四）輸液的配制濃配法和稀配法（五）輸液的過濾（六）輸液的灌封（七）

21、輸液的滅菌三、輸液的質(zhì)量檢查含量、裝量、pH值、其他檢查項目熱原、無菌檢查非常重要可見異物、微粒檢查常出問題四、輸液存在的問題及解決方法（一）染菌問題染菌現(xiàn)象：霉團、云霧狀、渾濁、產(chǎn)氣等，或外觀沒有任何變化染菌原因：環(huán)境嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴、漏氣解決辦法：盡量減少生產(chǎn)中的污染，嚴格滅菌，嚴格檢查，嚴密包裝（二）熱原反應污染的途徑：如前所述；輸液器、輸液管引起的污染防止方法：如前所述；按規(guī)定用一次性全套輸液器（三）可見異物問題可見異物與微粒的危害 較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細胞的包圍

22、和增殖引起肉芽腫。原因：多方面；原輔料質(zhì)量影響最明顯解決辦法：嚴格控制原輔料的質(zhì)量，制訂符合輸液用的原輔料質(zhì)量標準；層流技術膜濾過技術聯(lián)動化；提高容器、橡膠塞質(zhì)量，用滌綸膜等典型輸液處方及制備工藝分析（一）葡萄糖注射濃配法/控制滅菌時間和pH（防止變色）（二）靜脈注射脂肪乳劑是以植物油脂為主要成分加乳化劑與注射用水制成的水包油型乳劑，是一種濃縮的高能量營養(yǎng)液，供靜脈注射使用。典型輸液處方及制備工藝分析原料的選擇原料：大豆油、紅花油、棉子油、麻油等乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68等/ 輔助乳化劑：常用油酸鈉第五節(jié) 注射用無菌粉末定義：注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶劑配

23、制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑。分為注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產(chǎn)品一、概述注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶劑配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑二、質(zhì)量要求可見異物需配成溶液后檢查，采用無菌工藝制備，對無菌操作要求嚴格，灌封工序采用層流三、注射用無菌分裝產(chǎn)品（一）工藝原料為符合注射用要求的藥粉，無菌操作，直接分裝，密封而成1原料和容器的準備西林瓶：洗凈，180，1.5h膠塞：洗凈，硅化處理，125，2.5h潔凈環(huán)境下放置：時間24h無菌原料：滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法2分裝傳送裝置分裝機加塞裝置加鋁蓋和密封裝置高潔凈

24、度的無菌環(huán)境局部層流分裝機：插管分裝機、螺旋自動分裝機、真空吸粉分裝機3滅菌、異物檢查、貼簽與包裝耐熱藥物：180，1.5h，補充滅菌/不耐熱的藥物：嚴格按照無菌操作進行異物檢查：目視，不合格者從流水線上剔除（二）無菌分裝工藝中存在的問題1.無菌問題問題：微生物在固體粉末中繁殖較慢，不易察覺，有潛在的危險；染菌可能是不均勻的，抽查合格，不代表全部產(chǎn)品無菌解決方法：改善環(huán)境，提高潔凈度2、可見異物問題問題：流水線較長，污染機會較多；固體制劑本身不能檢查澄明度，不能逐瓶檢查；溶解后出現(xiàn)毛毛、小點，以致可見異物不合格解決方法：處理好原料，控制環(huán)境、設備等潔凈度3、吸潮問題問題：藥粉吸濕性強，環(huán)境濕度

25、控制不當；另外，橡膠塞透氣性過大解決方法：控制環(huán)境濕度，選擇性能好的橡膠塞，壓鋁蓋后再燙蠟4、裝量差異問題問題：藥粉的晶形、粒度、比容、藥粉吸潮發(fā)粘，導致流動性下降，機械設備性能等解決方法：根據(jù)具體情況采取相應的措施四、注射用冷凍干燥制品（一）冷凍干燥技術1.冷凍干燥的原理：水在真空下可以從固體升華為氣體。2.冷凍干燥曲線溫度隨時間的變化曲線：降溫升華再干燥（分成三個溫度階段）（二）凍干無菌粉末的制備工藝1.流程無菌配液 過濾分裝裝入凍干箱預凍減壓（升華干燥） 加溫再干燥 2、凍干工藝配液，活性炭處理，預濾，無菌過濾，分裝入西林瓶，壓半塞，放樣等溶液厚度越薄，水分升華就越容易，從配液到壓塞，嚴

26、格按無菌操作法進行（1）預凍（恒壓降溫，）預凍目的：防止“沸騰”現(xiàn)象預凍溫度：應低于產(chǎn)品低共熔點10-20預凍方法：速凍法、慢凍法預凍時間：13小時或更長時間（2）升華（除去水分）一次升華法適用：低共熔點-10 -20的制品，溶液濃度、粘度不大，厚度在10-15mm具體方法：預凍，冷凝器降至-45以下，抽真空至一定程度時，關閉冷凍機，緩緩加熱，產(chǎn)品溫度逐漸升至約-20反復升華法（結(jié)構復雜、稠度大、熔點低的物料）（3）再干燥真空下將溫度緩慢升到0或0以上，保溫一段時間，凍干結(jié)束后，真空下箱內(nèi)壓橡膠塞，出箱后壓鋁塑蓋（三）凍干過程的異?，F(xiàn)象及處理方法1、含水量偏高2、噴瓶3、產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮第

27、六節(jié) 眼用制劑一、概述眼用制劑系指直接用于眼部疾病的無菌制劑：分為眼用液體制劑、眼用半固體制劑、眼用固體制劑。眼用液體制劑系指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。分為滴眼劑、洗眼劑和眼內(nèi)注射液三種眼用半固體制劑分為：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑（基質(zhì)）眼用固體制劑分為：眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑（形態(tài)）二、藥物經(jīng)眼吸收途徑（一）角膜吸收眼部吸收主要途徑（二）結(jié)膜吸收（三）影響吸收的因素吸收也收到藥物本身的影響： 1.從眼臉縫損失（正常損失70%到90%）2.全身吸收（通過血管或淋巴管進入全身）3.藥物的水溶性和pH：親脂性藥物一般容易透過角膜吸收，親水性藥物主要經(jīng)結(jié)膜或鞏膜吸收。調(diào)高弱酸性藥物的pH可促使分子型減少，降低角膜吸收在接近中性時，吸收增加（流淚最少）4.刺激性5.表面張力6.黏度：增加可延長接觸時間，利于吸收三、發(fā)展歷史略四、滴眼劑和洗眼劑（一）滴眼劑1.定義藥物與適宜輔料制成的無菌液體制劑，供滴入眼部使用。水性或油性溶液、混懸液或者乳狀液2.滴眼劑的質(zhì)量要求（1）pH：正常眼耐受5.09.0（2）滲透壓：眼球能耐受0.6%1.5%氯化鈉溶液（3）無菌眼外傷或術后用，絕對無菌不得加入抑菌劑，單