學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ)

1、第八章 學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ) 大腦的學(xué)習(xí)記憶部位主要是大腦皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)、海馬及臨近結(jié)構(gòu)、丘腦、下丘腦等腦區(qū)，記憶的主要單位是神經(jīng)系統(tǒng)的突觸部位。 第一節(jié) 學(xué)習(xí)記憶中LTP發(fā)生的精微區(qū)域 在學(xué)習(xí)記憶信息加工儲存過程中，來自不同感受器的信息，通過各自的信息通道存儲在腦的不同部位，從而形成不同的記憶形式，如瞬時記憶、短時記憶、長時記憶等。 瞬時記憶是在感覺信息從感受器到達相應(yīng)腦皮質(zhì)區(qū)之間流動過程中形成的，主要是把刺激信號轉(zhuǎn)化成電信號。 到達大腦皮質(zhì)后，如果繼續(xù)活動，就會轉(zhuǎn)化成工作記憶，記錄在相應(yīng)腦區(qū)；如果需要繼續(xù)加工，則通過該區(qū)的皮質(zhì)向額葉傳遞，在此過程中，也可以產(chǎn)生一定的運動效應(yīng)，經(jīng)過額葉加工后，還

2、可以進一步輸出運動信息或者進行更深入的加工形成長時記憶。 要產(chǎn)生長時記憶，則邊緣系統(tǒng)(limbic system)的作用是很關(guān)鍵的。邊緣系統(tǒng)包括海馬(hippocampus，在顳葉)、杏仁核(Amygdala ,在顳葉)和邊緣皮質(zhì)(limbic cortex，和腦干結(jié)合)。 1.1 海馬區(qū)域 在與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的腦區(qū)中，海馬結(jié)構(gòu)的作用顯得特別突出，尤其在短時記憶過渡到長時記憶的過程中起著重要作用，人們就是通過對海馬結(jié)構(gòu)與功能的研究，才發(fā)現(xiàn)了LTP現(xiàn)象的。 海馬的不同區(qū)域參與不同類型的學(xué)習(xí)和記憶，海馬CA3區(qū)可能與長時記憶有關(guān)，CAl區(qū)可能與分辨學(xué)習(xí)有關(guān)。其信息途徑：齒狀回是海馬的傳入門戶，主要有

3、顆粒細胞；它接受內(nèi)嗅區(qū)的傳入纖維，發(fā)出苔醉纖維（圖中是苔狀纖維）到CA3區(qū)，其軸突又組成了海馬的傳出纖維與CAI區(qū)錐體細胞形成突觸，CAI區(qū)發(fā)出的纖維又回到內(nèi)嗅區(qū)，形成一個連續(xù)的四級神經(jīng)元突觸聯(lián)系環(huán)路，又叫三突觸回路，它與長時記憶功能及LTP的形成有關(guān)。 在海馬結(jié)構(gòu)的三突觸回路中，Glu是主要的神經(jīng)遞質(zhì)，Glu在海馬內(nèi)主要有2種受體，即NMDA和非NMDA，而Glu與它們的相互作用，正是LTP形成并保持的分子機制。 1.2 松仁核 褪黑素（melatonin,MLT）是杏仁核合成和分泌的一種吲哚類神經(jīng)激素，褪黑素對持續(xù)光照或藥物引起的學(xué)習(xí)記憶障礙有改善作用。褪黑素可縮短大鼠嗅覺群體記憶的識別時

4、間，據(jù)此認為褪黑素對學(xué)習(xí)記憶有增強作用。杏仁核源性褪黑素具有提高大鼠在Morris水迷宮的學(xué)習(xí)記憶能力。去杏仁核使體內(nèi)褪黑素減少，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能及SVZ神經(jīng)干細胞增殖能力出現(xiàn)相似的明顯下降趨勢，褪黑素替代治療后可使上述指標(biāo)出現(xiàn)相似的明顯升高趨勢并接近正常水平。提示褪黑素可能通過作用于局部神經(jīng)干細胞以及星形膠質(zhì)細胞上的相應(yīng)受體的機制來促進神經(jīng)干細胞增殖，進而提高學(xué)習(xí)記憶能力。 杏仁核中與學(xué)習(xí)記憶和LTP現(xiàn)象直接相關(guān)的分子除了上述的褪黑素（melatonin,MLT）外，尚有MAPK、PI-3 kinase、Akt、PTEN和Calcineurin等。杏仁核中PI-3 kinase 、MAPK

5、與Akt的磷酸化水平上升，有利于腦的長時記憶以及LTP現(xiàn)象的產(chǎn)生；PTEN是一種同時具有蛋白去磷酸酶與脂質(zhì)去磷酸酶雙重作用的蛋白質(zhì)，它會去磷酸化PI-3 kinase產(chǎn)物phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3)的D3位置，而負向調(diào)控了PI-3 kinase路徑的進行；蛋白磷酸酶Calcineurin（CN）是導(dǎo)致Akt磷酸化降低的原因，因而也可以負調(diào)節(jié)杏仁核在學(xué)習(xí)記憶中的作用。 另外，杏仁核還是情緒方面的總管；事實上杏仁核與所有強烈的情感有關(guān)?？梢娙四X有兩套記憶系統(tǒng)，一套記憶一般事物，一套記憶具情緒意涵的事物。也就是說，與情緒相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶反

6、應(yīng)是屬于杏仁核區(qū)的神經(jīng)所進行的。 1.3 前額葉（老年記憶障礙） 額葉是大腦發(fā)育中最高級的部分，它包括初級運動區(qū)、前運動區(qū)和前額葉(prefrontal corte,PF)，其中PF與認知功能關(guān)系密切。PF與大腦其它區(qū)域有著密切關(guān)系。PF和所有的感覺區(qū)都有往返的纖維聯(lián)系，其眶后部和腹內(nèi)側(cè)部有投射到海馬旁回和海馬前下腳的纖維，組成了內(nèi)側(cè)顳葉-間腦系統(tǒng)的一部分；PF與紋狀體、杏仁核、顳葉、枕葉和頂葉等腦區(qū)的聯(lián)系也很密切，因此，PF與多種感覺信息的加工、記憶、思維及情緒等腦的高級功能有關(guān)。 第二節(jié) LTP、LTD與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系 長時程增強(long-term potentiation， LTP)是

7、當(dāng)以一個或幾個頻率為1020Hz，串長為1015S或頻率為100Hz，串長為34S的電刺激為條件刺激時，繼后的單個刺激，在海馬的齒狀回中，會引起群峰電位和群體興奮性突觸后電位的振幅增大，群體峰電位的潛伏期縮短，并且這種易化現(xiàn)象可持續(xù)10小時以上，于是將這種現(xiàn)象稱LTP；即LTP是指給突觸前纖維一個短暫的高頻刺激后，突觸傳遞效率和強度增加幾倍且能持續(xù)數(shù)小時至幾天保持這種增強的現(xiàn)象。 LTP的形成和維持是突觸前和突觸后機制聯(lián)合作用產(chǎn)生的，并且以突觸后機制為主。關(guān)于LTP形成的突觸后機制與N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體,及該受體激活后的細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。近年來研究表明，-氨基羥甲基惡唑

8、丙酸(AMPA)受體在LTP的表達中也發(fā)揮重要作用。另外，代謝型谷氨酸受體(mGluRs)可以與G蛋白偶聯(lián)，通過細胞內(nèi)多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞，在LTP的誘發(fā)中起重要的調(diào)節(jié)作用。而且， LTP的形成和維持還需逆行信使的參與。 LTP有三個基本特征：協(xié)同性（Cooperativity）：誘導(dǎo)LTP需要很多纖維同時被激活；聯(lián)合性（Associativity ）：有關(guān)的纖維和突觸后神經(jīng)元需要以聯(lián)合的形式一起活動；特異性（Input-Specificity）：所誘導(dǎo)的LTP對被激活的通路是特異的，在其他通路上不產(chǎn)生LTP。 按LTP的時程分PTP，強直后增強，一般5分鐘后衰減；STP，短時程增強，持

9、續(xù)半小時左右；，LTP長時程增強，持續(xù)一小時以上。 與LTP相對應(yīng)的是LTD(long-term depression)，它指的是突觸傳遞效率的長時程降低，對單個刺激不敏感的現(xiàn)象。 從神經(jīng)系統(tǒng)活動的原則來看，要組成一個能學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，LTP和LTD都是必不可少的?；顒右蕾囆缘腖TD有兩種不同的形式：異突觸壓抑和同突觸抑制。異突觸LTD是指由于其他強的輸入的激活，使細胞上其他未激活的輸入系統(tǒng)受到壓抑，在海馬和新皮層均能誘導(dǎo)產(chǎn)生異突觸型的長時程壓抑效應(yīng)；而同突觸LTD則是在同一通路上產(chǎn)生壓抑。 第三節(jié) CaMKII與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系 1971年，Giacobini提出了突觸可塑性學(xué)說，認為突觸不是

10、靜止的、固定的結(jié)構(gòu)，甚至在發(fā)育成熟的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，突觸都能發(fā)生適應(yīng)性變化。后來大量實驗證明：在學(xué)習(xí)和記憶過程中，腦內(nèi)突觸的結(jié)構(gòu)和數(shù)量都有變化。例如：發(fā)現(xiàn)迷宮訓(xùn)練后的成年大鼠枕部皮層椎狀細胞上有更多的突觸生成。于是，人們推測：突觸是記憶的貯存部位。 對于記憶的分子機制，Lisman提出假設(shè)：突觸部位有一群激酶分子，在學(xué)習(xí)時通過磷酸化而被激活，活化的激酶分子再催化自身磷酸化，從而使激酶分子在學(xué)習(xí)結(jié)束后很久仍能保持活化狀態(tài)。 后來發(fā)現(xiàn)，CaMK具有這一特性，即 Ca 內(nèi)流引起 CaMK磷酸化而被激活，活化的CaMK自身磷酸化。因此，即使腦內(nèi)Ca 下降后，CaMK仍能保持活化狀態(tài)。于是，人們推測 CaM

11、K可能是記憶的分子基礎(chǔ)之一。 3.1 在LTP誘導(dǎo)過程中，CaMK的活化 在海馬腦片誘導(dǎo)LTP，然后在體外無Ca 情況下檢測CaMK酶活性，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)LTP后CaMK活性增加，并且可以持續(xù)至少一小時以上。誘導(dǎo)LTP，CaMK自身磷酸化增加。 3.2 誘導(dǎo)LTP，必須有CaMK參與 敲除小鼠的CaMK亞基的基因，發(fā)現(xiàn)海馬和新皮層的細胞形態(tài)、體重和電壓依賴性NMDA受體通道功能都正常，但海馬腦片上不能誘導(dǎo)出LTP。 3.3 CaMK參與LTP的誘導(dǎo)和維持的分子機制 自身磷酸化后的CaMK移向突觸后致密物(PSDS)，并聚集在那里，進一步研究發(fā)現(xiàn)，活化的 CaMK結(jié)合于NMDA的NR2B亞基上，CaM

12、K自身磷酸化后與 NMDA和NR2B的親和力增加。Leonard等研究表明，因為NMDA而活化的CaMK與NMDA受體NR1和NR2B亞基結(jié)合，就使得CaMK不僅可以靠近NMDA，也能靠近AMPA受體，從而使后者磷酸化。 一個模型：神經(jīng)沖動引起谷氨酸受體(NMDA受體, AMPA受體)活化，進而使與谷氨酸受體偶聯(lián)的Ca 離子通道開放，Ca 離子進入胞內(nèi)，胞內(nèi)Ca 離子濃度增加，從而激活 CaMK。CaMK自身磷酸化變?yōu)椴灰蕾嘋a 離子的活化狀態(tài)?；罨腃aMK起以下作用：活化的CaMK磷酸化gK (Ca )或其他離子通道，從而改變神經(jīng)元的興奮性，這可能是LTP的基礎(chǔ)；活化的CaMK移向谷氨酸受

13、體，對受體進行磷酸化，從而進一步活化谷氨酸受體或者使其失活，以調(diào)節(jié)這一過程處于最適水平；活化的CaMK磷酸化中間纖維等成分，從而改變神經(jīng)元的形態(tài)，突觸的數(shù)量及結(jié)構(gòu)。 第四節(jié) LTP與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的受體 4.1 NMDA受體及其在LTP中的作用 4.1.1 NMDA受體(NMDAR)的特征 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)NMDAR至少存在7個亞單位，即1種NR1亞單位、4種NR2亞單位(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)以及2種NR3亞單位 (NR3A和NR3B)。 NR 1廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以海馬、大腦皮質(zhì)、小腦最豐富。 對不同年齡組海馬腦片的電頻刺激后，檢測NR1表達發(fā)現(xiàn)在青年大鼠海馬區(qū)該受體表達顯著

14、增高，而老齡大鼠無明顯變化?？梢奛R1的表達量具有年齡相關(guān)性和一定程度的可塑性。 4.1.2 NMDA受體在LTP 中的作用 神經(jīng)海馬發(fā)育早期，谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)的NMDA受體即可參與 LTP的建立，一定強度和頻率的電刺激，可使谷氨酸能突觸的后膜去極化移開阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+，使NMDA受體通道復(fù)合體的Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流并觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，繼而建立了LTP。 4.1.3 NMDA受體激活后的細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng) 當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼而觸發(fā)一系列生化反應(yīng)。 首先，以G蛋白為中介，激活磷脂酶C，催化

15、磷酯酰肌醇水解為三磷酸肌醇(IP3 )和二乙酰甘油(DAG)。 第二，以IP3和DAG作為細胞內(nèi)第二信使，引起細胞內(nèi)繼發(fā)效應(yīng)。IP3刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放出Ca2+，從而使細胞內(nèi)Ca2+水平進一步升高； DAG則在Ca2+的存在下，激活蛋白激酶C(PKC)，激活的PKC不僅可加強Ca2+依賴性Glu的釋放，提高突觸后膜對遞質(zhì)的敏感性，而且能增強Ca2+通過電壓依賴性通道進一步內(nèi)流入細胞。 第三，PKC使蛋白質(zhì)磷酸化，并修飾核轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子的修飾促使早期誘導(dǎo)基因的表達，進而影響核內(nèi)相關(guān)靶基因的啟動和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生LTP生理效應(yīng)。 4.1.4 NR1亞基在學(xué)習(xí)記憶中的作用 海馬對人類和動物

16、的學(xué)習(xí)記憶過程發(fā)揮重要作用。在解剖學(xué)上，海馬可分為不同的3個主要區(qū)域：CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回 (DG)。海馬依賴性記憶的范圍是全局性的，即包括所有的感覺模態(tài)的形成和空間、非空間信息的組合。 NMDA依賴性的突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶形成的重要機制。 4.2 AMDA受體及其在LTP中的作用 4.2.1 AMPA受體的特性 AMPA受體是由GluR1GluR4四個亞型組成的復(fù)合物，每個復(fù)合物都存在4到5個亞型。突觸膜上AMPA受體是可以遷移和定位的。 在高頻刺激海馬CA1區(qū)或其他興奮性突觸誘導(dǎo)LTP產(chǎn)生過程中，突觸后膜去極化，NMDA受體通道開放，細胞內(nèi)Ca2+ 持續(xù)升高，Ca2+與CaM 結(jié)合激

17、活CaMK，AMPA受體亞型GluR1被磷酸化，AMPA受體從非突觸位點，如細胞內(nèi)或鄰近的突觸外膜，重新分布到突觸部位。 4.2.2 AMPA受體在LTP中的作用 實驗發(fā)現(xiàn)LTP的產(chǎn)生會引起AMPA受體與遞質(zhì)的結(jié)合量增加，這表明LTP的表達可能與AMPA受體在靜寂突觸上的再現(xiàn)有關(guān)。 AMPA受體能通過胞飲和胞吐作用在細胞質(zhì)和細胞膜表面循環(huán)。 AMPA 受體通過構(gòu)成性通路和維持性通路兩條調(diào)節(jié)機制插入和移出突觸。構(gòu)成性通路處于非激活狀態(tài)時，沒有突觸可塑性形成。一旦激活，迅速產(chǎn)生瞬間興奮；維持性通路則始終處于激活狀態(tài)，維持受體的轉(zhuǎn)化。前者被認為有助于記憶的形成，而后者有助于記憶的鞏固。通過激活依賴性

18、構(gòu)成性通路，受體插入突觸后膜引起AMPA受體數(shù)目增加，這個過程是一個或幾個突觸受體數(shù)目改變導(dǎo)致的“瞬間激發(fā)”引起的。 相反，維持性通路是突觸后膜上已存在受體的重分布，這個過程中受體數(shù)目不增加也不減少，但會維持已有的結(jié)構(gòu)和信息，突觸后細胞膜形態(tài)學(xué)的改變與突觸效能增強密切相關(guān)，而AMPA受體插入可引起突觸PSD結(jié)構(gòu)改變，明顯增強突觸效能。 LTP就是通過突觸后細胞內(nèi)Ca2+濃度的升高及各種信號級聯(lián)反應(yīng)的激活形成的。在LTP產(chǎn)生的分子機制中，Ca2+通過NMDA受體通道進入細胞內(nèi)，迅速激活CaMK，在持續(xù)激活狀態(tài)CaMK可直接磷酸化AMPA受體G1uR1亞型絲氨酸殘基。AMPA受體特別是G1uR1

19、亞型磷酸化，可增強AMPA受體介導(dǎo)的單通道傳導(dǎo)增強。而且，AMPA受體介導(dǎo)的單通道傳導(dǎo)增強也可在LTP誘導(dǎo)后產(chǎn)生。故LTP可能是通過CaMK介導(dǎo)AMPA受體G1uR1亞型磷酸化而產(chǎn)生的。 4.2.3 AMPA受體在小腦LTD 信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng) 海馬腦區(qū)的認知性學(xué)習(xí)記憶功能，主要通過海馬細胞上的 NMDA 受體及其神經(jīng)細胞突觸的LTP來實現(xiàn)；而小腦運動性學(xué)習(xí)記憶則主要是通過小腦蒲肯野氏細胞上的AMPA受體及其突觸的LTD來完成學(xué)習(xí)記憶過程。 4.2.4 AMPA受體與學(xué)習(xí)記憶 小腦的學(xué)習(xí)記憶是與AMPA有著相當(dāng)密切的關(guān)系。小腦的學(xué)習(xí)記憶形式是運動性學(xué)習(xí)記憶，它是快速、準(zhǔn)確地完成各種復(fù)雜運動所必需

20、的學(xué)習(xí)和記憶過程，是區(qū)別于大腦海馬認知性學(xué)習(xí)記憶的另一種重要的學(xué)習(xí)記憶類型。 大腦海馬的認知性學(xué)習(xí)記憶功能主要通過海馬細胞上的NMDA受體及其神經(jīng)細胞突觸的LTD來實現(xiàn)；而小腦運動性學(xué)習(xí)記憶的機制則主要是通過小腦蒲肯野氏細胞上的AMPA受體及其突觸的LTD來完成學(xué)習(xí)記憶過程的。 4.3 代謝型谷氨酸受體（mGluRs）及其在LTP中的作用 4.3.1 mG1uRs的特征 mG1uRs是G蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)氨基酸序列的同源性及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機制的不同等，可將其分為3組8個亞型。 mG1uR1和mG1uR5為第一組，與PLC偶聯(lián)，PLC激活后促使PI水解成為IP3和DAG，使細胞內(nèi)鈣庫釋放Ca ，

21、并激活PKC； mG1uR2和mG1uR3為第二組，與AC偶聯(lián)； mG1uR4、mG1uR6、mG1uR7和mG1uR8為第三組，也與AC偶聯(lián)。 第一組mG1uRs在CA1區(qū)的突觸后膜上很有規(guī)律的地排列于突觸周圍區(qū)域靠近NMDA受體的部位，通過一分子骨架交聯(lián)在一起。這種結(jié)構(gòu)在突觸傳遞的可塑性中有重要作用。 GluR主要有兩種形式，一種為3-TM型，NH2端和COOH端分別在膜的兩側(cè)，另一種是4-TM型，NH2端和COOH端在膜的一側(cè)（圖8）。 4.3.2 mG1uRs在LTP中的作用 mG1uRs與G蛋白偶聯(lián)，通過細胞內(nèi)的多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞。mG1uRs廣泛分布于腦內(nèi)，它激活后可調(diào)節(jié)神

22、經(jīng)元上Ca 、K 等重要的離子通道和-氨基丁酸受體A型及離子型谷氨酸受體(如NMDA受體)等，從而在LTP的誘發(fā)中發(fā)揮重要作用。 4.4 鈣調(diào)磷酸酶（CN）及其在LTP中的作用 鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，CN)是一種由細胞內(nèi)鈣調(diào)控的絲/蘇氨酸蛋白酶，研究證明CN參與了神經(jīng)元突觸的可塑性、神經(jīng)突起的生長。 發(fā)現(xiàn)CNA在大腦皮層、海馬、紋狀體有高表達，在小腦、中腦、腦干有低表達。提示CNA選擇性地參與了突觸的去增強效應(yīng)，CNA可能選擇性地參與了海馬的LTD形成。CN參與了短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期記憶的過程。 胞內(nèi)Ca 濃度升高從而使CaM與CN結(jié)合，激活CN的蛋白磷酸酶活性，將蛋白磷酸酶1(P

23、P1)的調(diào)節(jié)物抑制物-1(I-1)去磷酸化，使之對PP1的抑制作用消失。失去抑制物的PP1使其底物之一：磷酸化的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)脫磷酸失活，使cAMP反應(yīng)元件(CRE)依賴的基因表達與CREB失偶聯(lián)，最終導(dǎo)致對記憶形成的反向調(diào)節(jié)。 第五節(jié) 神經(jīng)細胞粘附分子與學(xué)習(xí)記憶 記憶的形成階段包含著神經(jīng)元突觸的可塑性變化過程。神經(jīng)細胞粘附分子( neural cell adhesion molecules，NCAMs)可同時增進突觸的可塑性和維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性, 神經(jīng)細胞粘附分子對與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的過程起著一定的調(diào)節(jié)作用。 有幾方面的事實支持NCAMs在突觸可塑性和記憶中的作用：a）

24、在那些持續(xù)性突觸發(fā)生和可塑性的腦區(qū),有與軸突在發(fā)育階段生長類似的特征性的NCAM的表達；b）在突觸可塑性和學(xué)習(xí)中可檢測到NCAMs的表達或翻譯后修飾作用；c）特異的針對NCAMs或相應(yīng)合成多肽的抗體可阻止LTP 或記憶的產(chǎn)生；d）轉(zhuǎn)基因小鼠中抑制NCAMs的表達導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。 在神經(jīng)元發(fā)育過程中，NCAMs 不僅在神經(jīng)元的識別和粘附中有重要的作用，而且在神經(jīng)元突觸的生長過程中也發(fā)揮重要作用。 許多證據(jù)表明NCAMs可能是通過調(diào)節(jié)第二信使的水平來影響神經(jīng)元的功能的。也就是說NCAMs對神經(jīng)元的作用與信息傳導(dǎo)過程有關(guān)。 許多研究還表明，唾液酸多聚體（PSA）是NCAMs功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。從

25、胚胎腦中分離出的NCAMs含大量PSA，PSA的表達同相應(yīng)的神經(jīng)元可塑性變化有著一致的時序。PSA可促進神經(jīng)元生長并可能參與信號的傳導(dǎo)機制；出生后，其表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)被下調(diào)；成年時PSA在神經(jīng)元可塑性較大的區(qū)域(比如海馬)維持著較高的表達水平。 大量證據(jù)表明LTP和記憶產(chǎn)生過程伴隨著突觸形態(tài)的變化和數(shù)目的增加。NCAMs在LTP 和記憶伴隨的突觸重建過程中起著非?；钴S的作用。 第六節(jié) MAPK級聯(lián)信號通路與LTP 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated p roteinkinases，MAPK)級聯(lián)信號通路是介導(dǎo)細胞反應(yīng)的重要信號系統(tǒng)，能夠?qū)Χ喾N細胞生長因子和促進有絲分裂物質(zhì)

26、作出反應(yīng)，把細胞外信號從細胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細胞核內(nèi)部,在細胞的增殖和分化過程中發(fā)揮重要的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，成熟神經(jīng)元幾乎不再增殖和分化，但是MAPK及其上游調(diào)節(jié)物質(zhì)和下游作用分子仍然廣泛分布存在。近年來的研究表明，MAPK對LTP以及學(xué)習(xí)記憶過程具有重要的調(diào)節(jié)作用。 MAPK與海馬LTP及突觸可塑性 在對學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的行為學(xué)實驗以及LTP的誘導(dǎo)和維持的研究中發(fā)現(xiàn)，作用于MAPKs的一些工具藥物可以影響實驗動物的學(xué)習(xí)記憶能力，并可以影響海馬LTP的誘導(dǎo)和維持；作用于不同MAPKs亞族的工具藥物對LTP的影響又不盡相同。 第七節(jié) 逆行信使及其作用機制 一般來講，神經(jīng)信號傳遞方向是從突觸前到突觸后

27、，而在大鼠海馬LTP產(chǎn)生和維持中，研究者觀察到信息的從突觸后到突觸前的跨突觸逆行傳遞，如蛋白質(zhì)、K+、膜磷脂代謝產(chǎn)物(花生四稀酸、血小板活性因子)、氣體分子NO和CO等，都可自由通過胞膜到達突觸前膜，它們被認為是對突觸前遞質(zhì)釋放起加強作用的逆行信使。 將外源性的NO和CO直接施入海馬腦片，觀察對神經(jīng)細胞內(nèi)電位的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給腦片施加弱的強直刺激的同時，給予NO或CO，可使這一強直刺激發(fā)出的突觸電位快速、長時程地增大。這一長時程增強效應(yīng)在空間上限于被激活的突觸前纖維的突觸，并能阻斷由強的強直刺激所產(chǎn)生的LTP。NO和CO的這一增強效應(yīng)不能被NMDA受體阻斷劑所阻斷，可見NO和CO是逆NMDA

28、受體發(fā)揮作用的。 7.1 CO與長時程增強(LTP) 海馬LTP作為突觸形成的模式已被廣泛接受，LTP承擔(dān)學(xué)習(xí)和記憶的一定形式，干擾LTP的形成就能干擾學(xué)習(xí)和記憶。內(nèi)源性CO的產(chǎn)生至少有兩條途徑：大部分來自依賴還原型輔酶-(NADPH)的血紅素氧化分解；少部分來自有機分子如酚、組織、脂肪的依賴NADPH的微粒體脂質(zhì)過氧化，后一途徑產(chǎn)生的CO是否有生理作用，以及是否能被細胞調(diào)節(jié)，尚不清楚。 CO參與海馬LTP的形成，參與學(xué)習(xí)和記憶過程；血紅素加氧酶-1(HO-1)的抑制劑鋅原卟啉( ZnPP-9)可阻斷成年豚鼠海馬CA1區(qū)LTP的形成，并能消除以往已形成的LTP。 ZnPP-9主要是通過與HO活

29、性位點結(jié)合，抑制HO活性，進而不能產(chǎn)生CO，并以劑量依賴方式阻斷LTP的形成，證明CO作為逆向信使參與LTP的形成，可能與突觸前增強和局限的突觸后效應(yīng)有關(guān)。 7.2 NO與長時程增強(LTP) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，內(nèi)源性的NO是在NOS催化L-精氨酸生成瓜氨酸而釋放的。NO作為逆行信使，符合三個基本條件：在突觸后神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生，抑制該物質(zhì)生成的方法亦能抑制LTP的形成。已有資料表明海馬突觸后錐體細胞的胞體和樹突中存在一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase, NOS)；必須從突觸前擴散到突觸后，并作用于突觸前位點；該物質(zhì)作用迅速具備短距離作用的特征以保證LTP產(chǎn)生的突觸特異性。 NO是一種半衰期只有46 秒的高度可溶性跨膜氣體,可保證其作用的快速有效與特異性