6-維生素C注射液的處方考察與制備(共7頁)

1、實驗六 維生素C注射液的處方考察與制備一、實驗?zāi)康?1、通過維生素C注射液處方穩(wěn)定性考察，熟悉注射劑處方設(shè)計的一般思路。 2、掌握延緩藥物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射劑(小針)的生產(chǎn)工藝流程和操作要點。二、實驗指導(dǎo) 注射劑的處方設(shè)計應(yīng)根據(jù)劑型特點、主藥的理化性質(zhì)及臨床使用要求，從制劑的穩(wěn)定性(物理、化學(xué)及生物學(xué)穩(wěn)定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、長效等)三個主要方面綜合考慮，統(tǒng)籌兼顧，分清主、次因素，用科學(xué)方法進行原、輔料(品種、用量)的選擇，還要考慮生產(chǎn)條件和成本等問題。 本實驗通過對維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素的考察，確定并設(shè)計處方，再按擬定的處方進行制備。初步掌握

2、注射劑(小針)的研制和生產(chǎn)過程。 維生素C(抗壞血酸)的干燥固體較穩(wěn)定，但在潮濕狀態(tài)或溶液中，則很快變色，含量下降。這是由于維生素C的分子結(jié)構(gòu)中，在羰基毗鄰的位置上有二個烯醇基，很容易被氧化生成黃色的雙酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的無效物質(zhì)。其反應(yīng)如下。因此，維生素C注射液的處方設(shè)計應(yīng)重點考慮如何延緩藥物的氧化分解，以提高制劑的穩(wěn)定性。維生素C的氧化過程常會受到溶液的pH值、空氣中的氧、重金屬離子和加熱時間(如加熱溶解與滅菌時間)等因素的影響。通常延緩藥物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧 溶液中的氧和安瓿空間的殘余氧對藥物穩(wěn)定性影響很大，應(yīng)設(shè)法排除。在維生素C注射液生產(chǎn)過程中

3、，應(yīng)盡量減少藥物與空氣接觸，可在配液和灌封時通入惰性氣體。配液前，注射用水應(yīng)通入二氧化碳(或氮氣)去除溶劑中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮氣，采用二氧化碳驅(qū)除維生素C溶液中的氧，其效果優(yōu)于氮氣。但應(yīng)注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能與某些藥物發(fā)生反應(yīng)，影響其穩(wěn)定性。由于氮氣的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，故驅(qū)除安瓿空間的氧，用氮氣較好。 (2)加抗氧劑 常用于偏酸性水溶液的抗氧劑有焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)、亞硫酸氫鈉(NaHSO3)、亞硫酸鈉(Na2SO3)等，用量一般為1.02.O gL。鹽酸半胱氨酸有時也用作抗氧劑，用量約5.0 gL。 (3)調(diào)節(jié)pH pH影響藥物的穩(wěn)定性，一般調(diào)

4、節(jié)溶液的pH，除增加藥物的穩(wěn)定性外，還要兼顧到藥物的溶解度及刺激性。一般認(rèn)為，將維生素C注射液的pH用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至5.56.0時較穩(wěn)定，也有文獻報道pH為6.5時分解速度常數(shù)最小。中國藥典規(guī)定其pH應(yīng)為5.07.O。 (4)加金屬離子螯合劑 微量的重金屬離子如Fe2+、Cu2+等對維生素C在水中的氧化分解有顯著的催化作用，故維生素C注射液中可加入依地酸二鈉或依地酸鈣鈉螯合溶液中的金屬離子，以增加穩(wěn)定性。 根據(jù)上述原則，對于維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素主要考察下列幾方面：加熱時間的影響；溶液pH對維生素C氧化的影響，并求出最穩(wěn)定pH(pHm)；含氧量的影響，以及在通入CO2和加抗氧劑

5、后的抗氧化效果；重金屬離子的影響以及加入螯合劑的效果。 注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料的準(zhǔn)備、配制、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。 三、儀器與材料 儀器：721型可見分光光度計，pH計，灌注器，水浴，電爐，G4玻璃漏斗，安瓿(2 m1)，熔封機，量瓶等。 材料：維生素C，無水碳酸鈉，注射用水，氮氣(鋼瓶)，亞硫酸氫鈉，硫酸鐵，硫酸銅，依地酸二鈉，濃硫酸，高錳酸鉀、蒸餾水等。四、實驗內(nèi)容 (一)處方穩(wěn)定性影響因素的考察 1加熱時間的影響 取注射用水80 ml，加入維生素C 12.5 g，分次加入無水碳酸鈉5 g，邊加邊攪拌使完全溶解，補加注射用水至100 ml，測定pH值應(yīng)為5.86.2(如未達要

6、求可再加碳酸鈉調(diào)節(jié))，用G4玻璃漏斗過濾23次使澄明，取溶液10m1容器保存，其余均灌封于2 ml處理過的安瓿中。將安瓿放人沸水中煮沸，按表1所示，間隔一定時間取出5支安瓿，放入冷水中冷卻后，將每次取出的5支安瓿內(nèi)的樣液于小燒杯中混合均勻，以蒸餾水作空白，用721型可見分光光度計，在420nm波長處測定各樣液的透光率，按下式計算透光率比，將結(jié)果記錄于表1中。透光率比()=表1 加熱時間對維生素C溶液穩(wěn)定性的影響煮沸時間/min透光率/%透光率比/%加熱前加熱后0153060 2、含氧量的影響 用注射用水及通CO2氣體飽和5 min的注射用水，按工藝分別配成125 gL的A、B兩種維生素C溶液各

7、50 ml，分別測定透光率。然后將A、B溶液分別分成兩份，按表2的附加條件進行操作。溶液分別灌封于2 ml安瓿中，并作標(biāo)記。然后置沸水中煮沸40 min，取出后放入冷水中冷卻。每類各取5支安瓿中的樣液分別于小燒杯中混合均勻，同1法測定透光率，計算透光率比，并將結(jié)果填于表2中。 表2 含氧量和抗氧劑對維生素C溶液穩(wěn)定性的影響樣品編號附加條件透光率/透光率比/加熱前加熱后A-A1加0.1gNaHSO3B-B1在CO2氣流下灌封 3、重金屬離子的影響 按工藝配成250 gL維生素C溶液80 ml，精密量取15 ml置25 m1量瓶中，共5份，按表3所示，加入各種試劑，用注射用水稀釋至刻度，立即測定每

8、一份樣液的透光率。然后將每份溶液灌封于2 m1安瓿中，作好標(biāo)記，放入沸水中煮沸40 min后取出。各取5支安瓿，將安瓿內(nèi)樣液混勻，以蒸餾水作空白測定透光率，并計算透光率比，將結(jié)果填于表3中。表3 重金屬離子對維生素C溶液穩(wěn)定性的影響樣品編號添加試劑加熱前透光率%加熱后透光率%120.002mol/LCuSO42.5mL30.002mol/LCuSO45.0mL40.002mol/LCuSO42.5mL+0.002mol/L FeSO42.5mL550g/LEDTA-2Na1.0mL+0.002mol/LCuSO42.5mL 4、pH的影響 稱取維生素C 15 g，配成125 gL溶液120 m

9、l，過濾。精密量取溶液20 ml 置50 m1燒杯中，共量取6份。分別加適量碳酸氫鈉粉末，調(diào)節(jié)pH為4.0、5.0、5.5、6.O、6.5、7.0(用pH計測定)，立即測定每一份樣液透光率，然后將它們灌封于2 ml安瓿中，作好標(biāo)記，放人沸水中煮沸40min后取出，冷卻，各取5支安瓿，混勻，以蒸餾水為空白，測定透光率，計算透光率比，并將結(jié)果填于表4中。 表4 pH對維生素C溶液穩(wěn)定性的影響樣品編號pH加熱后透光率%1234565、注意事項(1)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH時,要將其分次加入,邊加邊攪拌,否則易產(chǎn)生大量氣泡而使溶液溢出。(2)灌注時，勿使藥液濺到安瓶頸的上端，以防熔封時出現(xiàn)焦頭。(3)待水浴

10、沸騰時再將樣品放入，并開始計算時間。(4)5支安瓶的樣液應(yīng)于潔凈干燥的小燒杯中充分混勻，以免影響透光率的測定。(5)各重金屬離子的溶液要于量瓶中配制。(6)因?qū)嶒灂r間限制1，2，3項分別由一組同學(xué)測定，三組得出維生素C處方，設(shè)計結(jié)果。(二)維生素C注射液處方設(shè)計與制備1、處方和工藝流程的擬定(1)學(xué)生根據(jù)實驗(一)中各因素的考察結(jié)論,擬定維生素C注射液的處方。 處 方 用 量 處方分析 維生素C 25.0g 主藥 注射用水 加至200mL 溶劑(2)學(xué)生根據(jù)主藥，輔料的性質(zhì)，自己擬定工藝流程。(3)由實驗指導(dǎo)老師對學(xué)生擬定的處方，工藝流程進行審定。2、注射劑的制備(1)備料：按經(jīng)過老師審定的處

11、方,準(zhǔn)確稱取(或量取)處方中規(guī)定的量(需另一同學(xué)核對)，填入表5中。表5 制備維生素C注射液用料單藥品(或試劑)規(guī)格用量，g維生素C注射用原料25.0(2)工藝流程：按處方量取配量80%的注射用水，通入二氧化碳氣體(約23min)使其飽和，先加入穩(wěn)定劑Na2SO3、EDTA，攪拌溶解，混勻，后加入藥物，使溶解，混勻，用NaCO3調(diào)節(jié)藥液pH為5.56.0，用G4玻璃漏斗過濾，并從濾器上補加經(jīng)二氧化碳飽和的注射用水至全量。在二氧化碳氣流下一次性灌注于潔凈，滅菌，干燥的2ml安瓿瓶中，封口。放于沸水中煮沸15min滅菌，并趁熱放進冷的10.0g/L亞甲藍水溶液中檢漏，沖洗，擦干后剔除封口不嚴(yán)的帶色

12、安瓿瓶。3、澄明度檢查：照衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)澄名度檢查細則和判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定檢查，將有渾濁、玻璃屑、纖維、色點和焦頭等情況者作廢品計，計算成品率。4、pH值測定：應(yīng)為5.07.0。5、操作注意：(1)配液時，注意將碳酸氫鈉撒入維生素C溶液中的速度應(yīng)慢，以防產(chǎn)生的氣泡使溶液溢出，同時要不斷攪拌，以免局部過堿。(2)維生素C容易氧化變質(zhì)使含量下降，顏色變黃，尤其當(dāng)金屬離子存在時變化更快。故在處方中加入抗氧化劑并通二氧化碳，一切容器 、工具、管道不得露鐵、銅等金屬。(3)掌握好滅菌溫度和時間，滅菌完畢立即檢漏冷卻，避免安瓶因受熱時間延長而影響藥液的穩(wěn)定性，同時注意避光。(三)質(zhì)量檢查與評定(1)裝量：按201

13、0年版藥典二部附錄裝量項下檢查方法進行，2mL安瓶檢查5支，每支裝量均不得少于其標(biāo)示裝量。(2)澄明度：按衛(wèi)生部關(guān)于注射劑澄明度檢查規(guī)定進行。(3)pH值測定：應(yīng)為5.07.0(2010年版藥典二部附錄pH項下測定)(4)顏色：取本品，加水稀釋成每1mL中含維生素C50mg的溶液，照分光光度法(2010年版藥典二部附錄測定)，在420nm的波長處測定，吸收度不得過0.06。(四)成品印字和包裝每支安瓿瓶上印字應(yīng)包括品名、規(guī)格、批號、字跡必須清晰、不得磨滅。標(biāo)簽的內(nèi)容至少包括：批準(zhǔn)文號、品號、批號、生產(chǎn)日期、貯存期、生產(chǎn)單位等。使用說明書上至少應(yīng)印有藥品的批準(zhǔn)文號、藥品名稱、主要成分、用法、用量、藥理作用、毒副反應(yīng)、適應(yīng)癥、禁忌、注意事項、貯存條件等內(nèi)容。五、實驗結(jié)果(1)整理表1、表2、表3中的數(shù)據(jù)，并對結(jié)果進行討論。(2)將表4中的數(shù)據(jù)，以透光率比的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，pH為橫坐標(biāo)，作圖，由圖中曲線求出最穩(wěn)定pH(pH