慢性心功能不全藥物—臨床前研究

1、之-毒理學(xué)研究新藥急性毒性研究新藥急性毒性研究新藥長(zhǎng)期毒性研究新藥長(zhǎng)期毒性研究新藥特殊安全性研究新藥特殊安全性研究新藥特殊毒性研究新藥特殊毒性研究新藥一般藥理學(xué)研究新藥一般藥理學(xué)研究（2）要求： 1 1給出毒性劑量給出毒性劑量 不僅要測(cè)出急性毒性的LD50，使我們粗淺了解該藥單次給藥的毒性劑量，還要了解連續(xù)長(zhǎng)期給藥產(chǎn)生毒性的劑量。 2 2確定安全劑量范圍確定安全劑量范圍 要知道單次或多次給藥在多大范圍內(nèi)不僅有效(主要藥效學(xué))而且不產(chǎn)生毒性和不良反應(yīng)，安全范圍越大，則作用越好。3 3發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng) 通過動(dòng)物的毒性反應(yīng)癥狀為臨床用藥的安全性監(jiān)護(hù)提供依據(jù)，預(yù)防毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生，一旦發(fā)生

2、便可及時(shí)采取措施。4 4尋找毒性靶器官尋找毒性靶器官 它不僅能為藥物毒性防治提供依據(jù)，還有可能為開發(fā)新藥提供線索。5 5判斷毒性的可逆與否判斷毒性的可逆與否 動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，必須搞清能否恢復(fù)，一般來講，可逆性毒性反應(yīng)不影響新藥注冊(cè)，如有不可逆性損傷，則一般不批準(zhǔn)上臨床。6 6解救措施解救措施 特別是作用強(qiáng)而猛、安全范圍小的藥物。動(dòng)物動(dòng)物 應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證 種類：嚙齒類和非嚙齒類各一種；（大鼠，狗）體重：同次試驗(yàn)體重相差不超過20；健康、成年 ；性別：雌雄各半；動(dòng)物數(shù)：一般原則是使用盡量少的動(dòng)物數(shù)，獲得盡量多信息。動(dòng)物組設(shè)置：動(dòng)物組除設(shè)受試藥的不同劑量組動(dòng)

3、物組設(shè)置：動(dòng)物組除設(shè)受試藥的不同劑量組外（外（應(yīng)從未見毒性劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性 (危及生命的) 劑量），還應(yīng)設(shè)空白陰性對(duì)照。，還應(yīng)設(shè)空白陰性對(duì)照。大鼠分6個(gè)劑量組，隨機(jī)，每一組10只，雌雄各半，體重相差不超過20。各劑量組藥物等梯度遞增。狗6只，可用50等量遞增給藥。給藥途徑：靜脈給藥，喂飼給藥觀察記錄觀察記錄 給藥當(dāng)天，尤其是給藥后4h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察并記錄，然后每天上、下午各觀察記錄1次，至少連續(xù)觀察14天。觀察的指標(biāo)包括一般指標(biāo)（如動(dòng)物外觀、行為、分泌物、排泄物等）、動(dòng)物死亡情況（死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等）、動(dòng)物體重變化（給藥前、試驗(yàn)結(jié)束處死動(dòng)物前各稱重一次，觀察期間可多次稱重）等。記錄所有的死

4、亡情況、出現(xiàn)的癥狀，以及癥狀起始的時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆等。 分析各種反應(yīng)在不同劑量的發(fā)生率、分析各種反應(yīng)在不同劑量的發(fā)生率、嚴(yán)重程度。判斷每種反應(yīng)的劑量嚴(yán)重程度。判斷每種反應(yīng)的劑量反應(yīng)反應(yīng)及時(shí)間及時(shí)間反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。 判斷出現(xiàn)各種反應(yīng)可能涉及的組織、判斷出現(xiàn)各種反應(yīng)可能涉及的組織、器官或系統(tǒng)等。器官或系統(tǒng)等。 根據(jù)大體解剖肉眼可見的病變和組織根據(jù)大體解剖肉眼可見的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，初步推斷可能的毒病理學(xué)檢查的結(jié)果，初步推斷可能的毒性靶器官。性靶器官。 確定動(dòng)物對(duì)受試藥的無毒性反應(yīng)劑量確定動(dòng)物對(duì)受試藥的無毒性反應(yīng)劑量和嚴(yán)重毒性反應(yīng)劑量。測(cè)定最大給藥量、和嚴(yán)重毒性反應(yīng)劑

5、量。測(cè)定最大給藥量、最大無毒性反應(yīng)劑量、最大耐受量、最最大無毒性反應(yīng)劑量、最大耐受量、最小致死量等反應(yīng)劑量。小致死量等反應(yīng)劑量。數(shù)據(jù)分?jǐn)?shù)據(jù)分析及評(píng)析及評(píng)價(jià)價(jià)兩種動(dòng)物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用犬。雌雄各半。大鼠為雌、雄各20只，犬雌、雄各5只設(shè)4個(gè)劑量組，劑量以mg/kg或ml/kg為計(jì)量單位設(shè)高、中、低三個(gè)劑量設(shè)高、中、低三個(gè)劑量給藥組和一個(gè)對(duì)照組給藥組和一個(gè)對(duì)照組連續(xù)給藥連續(xù)給藥3030天天 檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)指標(biāo)a一般觀察：外觀體征、行為活動(dòng)、攝食量、體重、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)等。b血液學(xué)指標(biāo)：紅細(xì)胞或網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞總數(shù)及分類、血小板、凝血時(shí)間。 c血液生化指標(biāo)：天

6、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST或SGOT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT或SGPT) 等。d病檢器官 (1)系統(tǒng)尸解應(yīng)全面細(xì)致，為組織學(xué)檢查提供依據(jù)。(2)臟器系數(shù)：心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸、子宮、腦和前列腺。(3)組織學(xué)檢查 對(duì)照組、高劑量組及尸檢異常時(shí)要詳細(xì)檢查，其他劑量組在高劑量組有異常時(shí)才進(jìn)行檢查。一般要求提供重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、腦)和靶器官及有病理?yè)p傷的照片。e心電圖導(dǎo)聯(lián) 大動(dòng)物長(zhǎng)期毒性必須做這一項(xiàng)。 恢復(fù)期觀察恢復(fù)期觀察 方法：方法： 最后一次給受試物后24 h每組活殺2/31/2動(dòng)物檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，留下l/31/2動(dòng)物繼續(xù)觀察24周，再活殺檢查。在此時(shí)間，除不給受試物外，其他觀察內(nèi)容與給受試物期間相同。 檢測(cè)指標(biāo)的時(shí)間檢測(cè)指標(biāo)的時(shí)間一般在最后一次給藥后24h和恢復(fù)期結(jié)束各進(jìn)行一次。必要時(shí)中間可插一次。犬的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)則應(yīng)有正常值2次，即未給藥時(shí)，給藥后11.5月測(cè)一次，停藥一次，恢復(fù)期結(jié)束一次。 Text in h