免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用

1、免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展免疫抑制劑的發(fā)展歷程 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013硫唑嘌呤激素環(huán)孢素ALGOKT3他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受體抗體Campath 1H alemtuzumabLEA29YATGAlefaceptSotrastaurinTofacitinibBelatacept免疫抑制方案的發(fā)展歷程1960s1970s20001980s1990s基礎(chǔ)免疫抑制劑硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素環(huán)孢素硫唑嘌呤激素誘導(dǎo)治療OKT3 or 馬抗

2、淋巴細(xì)胞免疫球蛋白巴利昔單抗或兔抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白環(huán)孢素嗎替麥考酚酯+/- 激素他克莫司嗎替麥考酚酯+/- 激素西羅莫司嗎替麥考酚酯+/- 激素聯(lián)合/轉(zhuǎn)換西羅莫司/依維莫司嗎替麥考酚酯+/- 激素20世紀(jì)60年代，硫唑嘌呤開始應(yīng)用于臨床，80和90年代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）和嗎替麥考酚酯（MMF）的臨床應(yīng)用獲得了顯著的臨床效果阿侖單抗2012貝拉西普+MMF目前國際上免疫抑制劑應(yīng)用的趨勢From: Organ Procurement and Transplantation Network 20042006USRDS 2013 UNOS數(shù)據(jù)：腎移植受者隨訪1年時(shí)主要免疫抑制劑維持方案變

3、化趨勢OPTN/SRTR 2013年度報(bào)告Tac+MMF+激素激素 2013UNOS數(shù)據(jù)：腎移植中誘導(dǎo)抗體應(yīng)用趨勢OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度報(bào)告年度報(bào)告ATG2013免疫抑制方案的不斷優(yōu)化降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度報(bào)告年度報(bào)告移植物存活率不斷升高急性排斥反應(yīng)/移植物存活率(%)100806040200 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2013 移植年代1年移植物存活率急性排斥反應(yīng)硫唑嘌呤硫唑嘌呤抗淋巴細(xì)胞抗體抗淋巴細(xì)胞抗體強(qiáng)的松強(qiáng)的松

4、放療放療環(huán)孢素環(huán)孢素他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素胸腺細(xì)胞免疫球蛋白達(dá)利昔單抗巴利昔單抗96.7%11%器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發(fā)展和合理使用密切相關(guān)從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI）腎毒性CSA1CSA1月的血管病變月的血管病變English J. Transplantation 1987; 44:135-41慢性CNI的腎毒性Nankivell. NEJM 2003 ;349:2326-33n=120Biopsy=96110年時(shí)嚴(yán)重CAN為58.4理想的免疫抑制劑方案良好的療效低毒性激素-減量方案移植物保護(hù)非腎毒性預(yù)防急性

5、排斥反應(yīng)預(yù)防慢性排斥不是CVD、感染或惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素現(xiàn)有方案不可能達(dá)到以上全部標(biāo)準(zhǔn)-但可以盡可能接近CNI-減量或停用方案低劑量低劑量CNI撤除撤除CNISymphony研究研究單用單用SRLSRL聯(lián)合聯(lián)合CNISTN研究研究早期切換早期切換Concept研究研究Convert研究研究De Novo應(yīng)用應(yīng)用SRL作為基礎(chǔ)免疫抑制劑作為基礎(chǔ)免疫抑制劑ZEUS 研究以往免疫抑制劑方案研究SymphonyConvert 研究Concept 研究STN研究撤除CNI方案發(fā)生死亡數(shù)更少，有減少急性排斥和移植腎失功的趨勢移植后月切換SRL可以明顯改善移后年時(shí)移植腎功能，急性排異發(fā)生無差異低劑量他克莫司

6、+MMF在提高移植腎功能、降低急性排異發(fā)生方面更具優(yōu)勢Convert 研究切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CNI組，術(shù)后2年患者及移植物存活率、急排率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異近三年免疫抑制劑臨床研究熱點(diǎn)新型抗體誘導(dǎo)方案應(yīng)用CNI減量甚至停用新型免疫抑制劑開發(fā)SRL+低劑量CNI免疫抑制劑臨床研究熱點(diǎn)目標(biāo)：最大限度降低免疫抑制劑毒副作用依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療 韓國148例患者，探討減量環(huán)孢素聯(lián)合依維莫司維持是否安全、有效 隨訪時(shí)間：12個(gè)月 多中心，隨機(jī)開放，前瞻性研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)術(shù)后1個(gè)月開始減量，對有效性終點(diǎn)（BPAR、死亡、失功、失訪）、安全性和腎功能進(jìn)行分析Group 1：激素+依維莫司+減量環(huán)孢素

7、（試驗(yàn)組） 73例Group 2：激素+霉酚酸酯+標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素（對照組）75例Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療術(shù)后1年BPAR發(fā)生率術(shù)后1年eGFR （MDRD)ml/min 兩組均無患者死亡,兩組停藥率及嚴(yán)重不良反應(yīng)率均無顯著差異P=0.565P=0.016 結(jié)論：腎移植術(shù)后1月開始使用依維莫司聯(lián)合減量CNI，與傳統(tǒng)免疫抑制方案相比，不增加急性排異率，同時(shí)有較好的移植腎功能Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6術(shù)后1年GFR(MDRD)ml/min隨訪1年BPAR發(fā)生率A2309 研究

8、833例患者，明確依維莫斯+小劑量CNI是否安全、有效 隨訪時(shí)間：24個(gè)月 多中心，隨機(jī)開放，臨床IIIb期研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)Group 1：依維莫司目標(biāo)谷濃度為3-8ng/mL+低劑量CsA ， n=277Group 2：依維莫司目標(biāo)谷濃度為6-12ng/mL+低劑量CsA ， n=279Group 3： 米芙（1.44g/d）+標(biāo)準(zhǔn)劑量CsA ， n=277Transplantation 2013;95: 933-942A2309 研究結(jié)果依維莫司谷濃度3-8ng/mL合用暴露量降低超過60%的CsA，與MPA合用標(biāo)準(zhǔn)暴露量CsA具有相同的有效性和腎功能Transplantation 2013;

9、95: 933-942隨訪2年BPAR發(fā)生率依維莫司依維莫司三組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異依維莫司依維莫司三組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異術(shù)后兩年GFR(MDRD)ml/min隨訪2年BPAR發(fā)生率術(shù)后兩年GFR（MDRD)ml/min 本中心CsA切換為Rapa四年隨訪研究 51例腎移植患者 隨訪時(shí)間：年 單中心，隨機(jī)對照，前瞻性研究 病人選?。?eGFR在 30-60ml/min/1.73m2之間個(gè)月以上 沒有大量蛋白尿 22例切換Cys為Rapa，29例減少Cys劑量。Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantatio

10、n (2011) 1: 42-49隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）Sirolimus groupCysA groupCsA切換為Rapa四年后移植腎功能變化切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CsA組Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantation (2011) 1: 42-49針對CNI是否切換目前仍是移植界爭議的熱點(diǎn)之一現(xiàn)有不少研究提示：CNI切換成mTOR 免疫抑制劑能顯著改善移植腎功能最近發(fā)表的一些研究也得出了不同的結(jié)論他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司增加急排發(fā)生率多中心、前瞻性隨

11、機(jī)隨機(jī)研究，評估術(shù)后3個(gè)月時(shí)從他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司的腎功能納入277例低風(fēng)險(xiǎn)腎移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治療，隨機(jī)轉(zhuǎn)換為西羅莫司或他克莫司治療P=NSP=NSP=NSP0.05Data From 2013 ATC移植后3個(gè)月和12個(gè)月轉(zhuǎn)換西羅莫司組和他克莫司持續(xù)組的cGFR比較無差異轉(zhuǎn)換西羅莫司組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司不良反應(yīng)增加 隨機(jī)分組后4年的移植物結(jié)局和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)減量CNI（CsA目標(biāo)濃度: 移植后6-9個(gè)月100-125 ug/l, 隨后75-100ug/l；Tac目標(biāo)濃度: 移植后6-9個(gè)月6-8 ug/l ，隨后3-5 ug/l）西羅莫司（目標(biāo)濃

12、度: 5-8 ng/ml）移植物失功例數(shù)（n）67停藥例數(shù)316血清肌酐（mg/dl）1.60.81.20.4eGFR（ml/min）72308131膽固醇1623017335甘油三酯14286*172122*P0.05一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的腎移植受者快速停用激素，在6個(gè)月時(shí)，每組受者隨機(jī)分為減量CNI組（82例）和換為西羅莫司組（80例），評估主要代謝指標(biāo)隨機(jī)分組后，減量CNI組與西羅莫司組的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及膽固醇水平比較無差異，但西羅莫司組的甘油三酯水平更高且停藥率更高Data From 2013ATC新發(fā)生新發(fā)生

13、 非皮膚癌與CNI治療的移植患者相比，以mTOR抑制劑治療的移植患者的腫瘤發(fā)生率明顯降低mTOR抑制劑的抗腫瘤作用西羅莫司腫瘤發(fā)生率0.6%CNI腫瘤發(fā)生率達(dá)1.8%中國腎移植患者采用早期他克莫司轉(zhuǎn)換到西羅莫司和持續(xù)使用他克莫司治療方案的比較性研究浙大一院牽頭：C-Star研究（1）對照組 125人：繼續(xù)TAC + MMF + Pred治療，他克莫司的濃度隨時(shí)間可逐步下調(diào)，目標(biāo)濃度范圍3-7 ng/mL（2）轉(zhuǎn)換治療組 125人：切換為西羅莫司+MMF+Pred治療，他克莫司切換當(dāng)日晨服后停用。MMF、Pred劑量不調(diào)整。切換后4-7天檢測西羅莫司血藥濃度，目標(biāo)濃度7-10 ng/mL（1年內(nèi)

14、），5-8 ng/mL（1年后）設(shè)計(jì)方案：腎移植手術(shù)后腎移植手術(shù)后3-6個(gè)月進(jìn)行隨機(jī)分組個(gè)月進(jìn)行隨機(jī)分組浙大一院牽頭：C-Star研究研究單位中心號中心名稱PI1浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病中心陳江華/吳建永2中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 器官移植科王長希3四川大學(xué)華西醫(yī)院 泌尿外科林濤4武漢同濟(jì)醫(yī)院 器官移植科張偉杰5南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 腎臟病科劉志紅6廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院潘光輝7中南大學(xué)湘雅三院明英姿Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案Belatacept為選擇性T細(xì)胞共刺激阻斷劑（靜脈注射第二代CTLA融合蛋白） 260 例患者，明確Belatacept治療的安全性及有效性

15、 隨訪時(shí)間：12個(gè)月 單中心，隨機(jī)對照，前瞻性研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) Group 1： Basiliximab induction + Belatacept（HD）+MMF Group 2： Belatacept（HD）+MMF Group 3： Belatacept（LD）+MMF Group 4： Tacrolimus + MMF Group 5： TacrolimusAmerican Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案HD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12,16,24 周注

16、射Belatacept 10 mg/kg ， 術(shù)后6個(gè)月開始每個(gè)月注射一次5 mg/kg ；LD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12 周注射Belatacept 10 mg/kg ， 術(shù)后3個(gè)月開始每個(gè)月注射一次5 mg/kg ；Belatacept 治療組移植腎功能顯著優(yōu)于 CNI 組American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827移植腎GFRBelatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組感染發(fā)生較高American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171

17、827Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組排異發(fā)生率較高American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827The 3C Study 英國852 例患者，比較阿侖單抗和巴利昔單抗的免疫誘導(dǎo)效果及安全性 隨訪時(shí)間：12個(gè)月 18個(gè)中心，隨機(jī)對照，前瞻性研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)Group 1：阿侖單抗+低劑量TAC+MMF ， n=426Group 2：巴利昔單抗+標(biāo)準(zhǔn)劑量TAC+MMF和強(qiáng)的松，n=426Lancet 2014; 384: 168490The 3C Study初步結(jié)果初步結(jié)果阿侖單抗組阿侖單抗組巴利昔單抗組巴利

18、昔單抗組急性排斥風(fēng)險(xiǎn)急性排斥風(fēng)險(xiǎn)阿侖單抗組BPAR率較低Lancet 2014; 384: 168490術(shù)后1年AR發(fā)生率阿侖單抗組巴利昔單抗組P值CMV感染39（9%）43（10%）0.66BK感染32（8%）17（4%）0.03真菌感染9（2%）13（3%）0.38其他機(jī)會(huì)感染16（4%）11（3%)0.7嚴(yán)重感染率135（32%）136（32%）0.88移植腎失功16（4%）13（3%）0.58The 3C Study兩組之間失功率、嚴(yán)重感染率、死亡率等無顯著性差異Lancet 2014; 384: 168490長效他克莫司（ Astagraf XL） III期臨床研究 美洲 638 例

19、患者，比較長效TAC、常規(guī)TAC和環(huán)孢素的有效性和安全性 隨訪時(shí)間：4年 多中心，隨機(jī)對照，前瞻性研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)Group 1：長效TAC（Astagraf XL）+MMF+激素 ， n=226Group 2： 常規(guī)TAC（ Prograf ） +MMF+激素 ， n=219Group 3： 環(huán)孢素（新山地明）+MMF+激素 ， n=223Transplantation 2013;96: 897-903長效TAC （Astagraf XL）和常規(guī)TAC的有效性和安全性類似，移植腎腎功能優(yōu)于環(huán)孢素組Transplantation 2014;97: 636-641長效他克莫司（ Astagraf X

20、L） III期臨床研究長效Tac組常規(guī)Tac組環(huán)孢素組死亡率13 (6.1%)16 (7.5%)15 (7.1%)嚴(yán)重不良事件141 (65.9%)148 (69.8%)139 (65.6%)高脂血癥47 (22.0%)49 (23.1%)56 (26.4%)高血壓72 (33.6%) 74 (34.9%)79 (37.3%)感染發(fā)生率143 (66.8%)139 (65.6%)121 (57.1%)腫瘤發(fā)生率19 (8.9%)22 (10.4%)17 (8.0%)移植腎存活移植腎存活移植腎功能移植腎功能從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展中國器官捐獻(xiàn)事業(yè)發(fā)展大事

21、記2007年3月2009年8月2010年1月2012年年9月月2013年7月2014年年3月月2015年1月1日起，中國的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐獻(xiàn)將成為器官移植醫(yī)療的唯一來源。黃潔夫CSRKT 2014CSRKT 2014近5年來中國DCD供體腎移植比例逐年升高活體9761381169718852063尸體43553771344530532378DCD3316474315332900供體來源變化對移植醫(yī)生帶來的挑戰(zhàn)問題問題途徑措施l 供腎質(zhì)量l 器官保存l 手術(shù)并發(fā)癥l 急性排斥l 延遲復(fù)功l 感染l 長期生存率l 尋找優(yōu)化免疫抑制方案l 各方面的技術(shù)進(jìn)步l 經(jīng)驗(yàn)積累l 更多臨床數(shù)據(jù)l 多中心、大樣本臨床研究l 先進(jìn)中心經(jīng)驗(yàn)交流l 患者教育 迄今為止，中國醫(yī)生還缺乏明確、優(yōu)化的公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎移植免疫抑制調(diào)整方案 多中心、前瞻性的臨床研究是探詢適合中國患者免疫抑制治療方案的最佳途徑DGF發(fā)生率SRTR & OPTN Annual Data Report, 2012美國：DCD腎移植和活體腎移植DGF發(fā)生情況DCD供腎腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率顯著高于活體腎移植患者%（DGF：移植腎延遲復(fù)功） 期間CNI類藥物治療窗達(dá)標(biāo)率低 DDG期間CNI類藥物治療窗 DGF期間急性排斥較難早期診斷 DGF