諾和平的結(jié)構(gòu)和藥代學特點

1、新型長效胰島素類似物新型長效胰島素類似物 諾和平諾和平（地特胰島素地特胰島素）內(nèi)容內(nèi)容新型長效胰島素類似物新型長效胰島素類似物_諾和平諾和平 (地特胰島素地特胰島素)n 一天一次注射有效控制血糖n 一天一次注射顯著減少低血糖風險n 減少體重增加諾和平諾和平的化學結(jié)構(gòu)的化學結(jié)構(gòu)ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProPr

2、oLysB30Thr十四烷酸十四烷酸des-threonine B30 myristilated = detemirKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.諾和平諾和平的作用機制的作用機制Capillary membrane6聚體的穩(wěn)定性聚體的穩(wěn)定性雙雙6聚體的形成聚體的形成白蛋白的結(jié)合白蛋白的結(jié)合稀釋稀釋Capillary blood皮下組織皮下組織 中性澄清液中性澄清液PH=7.42聚體聚體105M6聚體聚體103M單體單體108M諾和平在血液中諾和平在血液中血漿白蛋白結(jié)合血漿白蛋白結(jié)合4延遲作用的位點延遲作用的位點主要主要的延遲作用的延遲作用增

3、加自我聚合增加自我聚合不再延遲不再延遲與受體結(jié)合與受體結(jié)合皮下組織皮下組織 循環(huán)循環(huán)組織間液組織間液次要次要的延遲作用的延遲作用與白蛋白可逆性結(jié)合與白蛋白可逆性結(jié)合緩沖緩沖吸收的差異吸收的差異設(shè)計胰島素類似物的目標設(shè)計胰島素類似物的目標有效性有效性動力學動力學安全性安全性比人胰島比人胰島素素保持或改保持或改善善諾和平諾和平的分子安全性的分子安全性86152667831620418諾和平諾和平818192門冬胰島素門冬胰島素641100100100人胰島素人胰島素胰島素受體胰島素受體親和力親和力 (%)胰島素受體胰島素受體分離速率分離速率 (%)IGF-I受體受體親和力親和力 (%)甘精胰島素甘

4、精胰島素10084賴脯胰島素賴脯胰島素110.9580.97.51001IGF-IR/IR親和力比值親和力比值促有絲分裂促有絲分裂 潛力潛力 (%)1.9156Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999-1005.與人胰島素比，諾和平與人胰島素比，諾和平促有絲分裂潛力小促有絲分裂潛力小諾和平諾和平獨特分子結(jié)構(gòu)及作用機制獨特分子結(jié)構(gòu)及作用機制顯示良好的分子安全性，提供臨床安全使用顯示良好的分子安全性，提供臨床安全使用內(nèi)容內(nèi)容新型長效胰島素類似物新型長效胰島素類似物_諾和平諾和平 (地特胰島素地特胰島素)n 一天一次注射有效控制血糖一天一次注射有效控制血糖

5、n 一天一次注射顯著減少低血糖風險n 減少體重增加0.4 U/kg0.8 U/kg諾和平諾和平甘精胰島素甘精胰島素0246810 12 14 16 18 20 22 2400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間時間 (小時小時)與甘精胰島素相似，諾和平與甘精胰島素相似，諾和平作用時間長達作用時間長達24小時小時Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299 諾和平諾和平1天天1次注射，與甘精胰島素具有次注射，與甘精胰島素具有相似全天血糖譜相似全天血糖譜胰島素注射胰島素注射甘精甘精胰島素胰島素諾和

6、平諾和平血糖（血糖（mg/dl）King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971平均劑量：諾和平平均劑量：諾和平 26.3 U/天；甘精胰島素天；甘精胰島素 26.6 U/天天隨機、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜研究方案研究方案篩查期N244隨機分組臨床試驗期-2周16 周12 周8 周4 周0 周20 周隨診時間FPG目標為目標為3.9-5.0 mmol/l FPG目標為目標為4.4-6.1 mmol/lTITRATE 研究研究多中心、隨機、開放、平行、治療達標研究多中心、隨機、開放、平行、治療達標研

7、究入選條件：入選條件：年齡年齡18歲歲診斷診斷T2DM至少至少3個月個月HbA1c在在7.09.0%BMI45 kg/m2既往既往OAD治療治療初始胰島素治療初始胰島素治療采用采用HbA1c和和FPG評價有效性；首要終點為評價有效性；首要終點為20周時達到周時達到HbA1c 7.0%的患者百分比的患者百分比患者根據(jù)空腹血糖情況自我調(diào)整胰島素劑量患者根據(jù)空腹血糖情況自我調(diào)整胰島素劑量諾和平諾和平每日一次晚餐或睡前使用每日一次晚餐或睡前使用Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009; 11: 623HbA1c 7 %的患者比例可達64%64%的患者的患者HbA1C 1

8、8歲歲HbA1c在在7.011.0%BMI40 kg/m2既往既往OAD治療治療/胰島素胰島素/OAD+胰島素治療胰島素治療Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.26周 兩組兩組血糖控制相似血糖控制相似Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.16諾和平諾和平甘精胰島素甘精胰島素糖糖化化血血紅紅蛋蛋白白下下降降幅幅度度%NS諾和平諾和平甘精胰島素甘精胰島素空腹血糖下降幅度空腹血糖下降幅度 NS相似的注射劑量，相似的全天血糖譜相似的注射劑量，相似的全天血糖譜

9、Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.胰島素劑量胰島素劑量 U/Kg/Day諾和平諾和平 甘精胰島素甘精胰島素NS血糖譜 （mg/dL)試驗結(jié)束時兩組基礎(chǔ)胰島素使用劑量及血糖譜所有嚴重低血糖事件相似所有嚴重低血糖事件相似諾和平諾和平甘精胰島素甘精胰島素Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.低血糖事件（事件低血糖事件（事件/患者患者/年）年）NSPhilip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.

10、諾和平諾和平減少體重增加減少體重增加體體重重變變化化kgp = 0.0011.37 kg 諾和平諾和平甘精胰島素甘精胰島素19小結(jié)小結(jié)一天一次注射諾和平一天一次注射諾和平 n 可使64%的T2DM患者血糖達標1n 相似劑量下，與甘精胰島素達到同樣的血糖控制, 低血糖發(fā)生風險相似2n 比甘精胰島素減少體重增加2201.Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009; 11: 6232.Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.內(nèi)容內(nèi)容新型長效胰島素類似物新型長效胰島素類似物_諾和平諾和平 (地特胰島素地

11、特胰島素)n 一天一次注射有效控制血糖一天一次注射有效控制血糖n 一天一次注射顯著減少低血糖風險n 減少體重增加使用胰島素時引起低血糖的主要原因使用胰島素時引起低血糖的主要原因藥效動力學藥效動力學變異性變異性血糖波動血糖波動低血糖事件低血糖事件作用高峰作用高峰諾和平諾和平 較其他基礎(chǔ)胰島素較其他基礎(chǔ)胰島素,更少的自身變異更少的自身變異Heise T et al. Diabetes 2004;53:161420.GIR (mg/kg/min)Elapsed Time (hours)NPH Glar Detep0.001 for all comparisons of AUC100%80%60%40

12、%20%0%6848272型糖尿病的研究 SD of self-measured FBG/FPG (mmol/l)多項研究一致表明諾和平多項研究一致表明諾和平減少空腹血糖波動減少空腹血糖波動諾和平NPH胰島素*012345VaguePieberHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaak*p0.05Hermansen7.607.667.778.027.558.307.887.497.636.587.647.737.947.937.558.418.117.517.486.46HbA1c*p 0.05, *p 0.001 IDet vs.

13、 NPH 多項研究一致表明多項研究一致表明, 諾和平諾和平減少夜間低血糖減少夜間低血糖*-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0諾和平減少夜間低血糖風險（）VagueDe LeeuwHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansen B-B-50%-32% -26%-55%-0.6HermansenB-OAD*-55%Philis-Tsimikas-65%-0.7-26%-34%-53%25內(nèi)容內(nèi)容新型長效胰島素類似物新型長效胰島素類似物_諾和平諾和平 (地特胰島素地特胰島素)n 一天一次注射有效控制血糖一天一次注射有效控制血糖n 一天一次注射顯著減少

14、低血糖風險n 減少體重增加胰島素治療帶來患者體重增加的問題胰島素治療帶來患者體重增加的問題DCCT和和UKPDS研究：胰島素相關(guān)的體重增長具有累積作用研究：胰島素相關(guān)的體重增長具有累積作用體體重重改變每季度測量一次改變每季度測量一次, 理想體重來自于理想體重來自于1983年年的人壽保險規(guī)范的人壽保險規(guī)范DCCT. Diabetes Care 1988; 11: 567-73UKPDS 33. Lancet 1998; 352 (9131): 837-53 強化治療常規(guī)治療100102104106108110036912時間（月）理想體重的百分比-2.502.557.53691215隨機研究的時

15、間（年）平均體重改變 (kg)27HbA1C每下降每下降1%的體重增長情況的體重增長情況Rosenstock. Diabetologia (2008) 51: 408416.Michael, Endocrinology &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE 2001; 24: 758-7672型糖尿病中的研究 體重變化體重變化 (kg)地特胰島素 NPH *-1-0.500.511.52*p0.052.53*甘精胰島素 *StandlVagueDe LeeuwPieberPieber

16、HomeHomeRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenStudy 1373諾和平諾和平減少體重增加減少體重增加諾和平諾和平顯著減少顯著減少T2DM的體重增加的體重增加體重變化 (kg)*1.00.50.00.51.01.52.02.53.03.54.0Hermansenet al.(2006) Philis-Tsimikas et al.(2006) Raslova et al.(2004) Haaket al.(2005) Rosenstocket al.(2008) *p0.05, *p0.01諾和平NPH 胰島素甘精胰島素1年研究年研究*達到相似

17、血糖控制時，達到相似血糖控制時，與甘精胰島素和與甘精胰島素和NPH相比相比諾和平諾和平 1天天1次注射顯著減少體重增加次注射顯著減少體重增加NPH胰島素諾和平甘精胰島素下降 HbA1c體重增加 (kg)Philis-Tsimikas 2006Rosenstock 2008Riddle 2003*p0.005, *p0.001 vs. NPH2.01.51.00.500.51.01.52.02.53.03.54.0諾和平諾和平體重優(yōu)勢隨著體重優(yōu)勢隨著BMI的增大而增加的增大而增加Dornhorst A et al. Int J Clin Pract 2008; 62:659665.1.0從從基基線線的的體體重重變變化化kg0.5-2.00.0-0.5-1.0-1.525 kg/m225- 27 kg/m227- 29 kg/m229- 31 kg/m231 kg/m2Body mass index (BMI)0.55-0.56-0.96-1.51p0.0001n=2377-0.