肺癌新分類與分子靶點(diǎn)

1、肺癌組織學(xué)新分類與鑒別診斷肺癌組織學(xué)新分類與鑒別診斷既往肺癌的組織學(xué)分類既往肺癌的組織學(xué)分類 小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌(sclc) 燕麥細(xì)胞型燕麥細(xì)胞型 復(fù)合型復(fù)合型 非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌(nsclc) 鱗癌鱗癌 腺癌腺癌 大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌 腺鱗癌腺鱗癌 肉瘤樣癌肉瘤樣癌 其他其他腺癌腺癌 是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭员憩F(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L(zhǎng)方式，或者上述表現(xiàn)混合存在伴有粘液的生長(zhǎng)方式，或者上述表現(xiàn)混合存在 是目前肺癌發(fā)病率最高的是目前肺癌發(fā)病率最高的 類型約占

2、類型約占40-50鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞癌 是一種起源于支氣管上皮的變型角化和是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細(xì)胞間或細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著差的腫瘤中不顯著 占肺癌的比例為占肺癌的比例為20-30 絕大多數(shù)由吸煙引起絕大多數(shù)由吸煙引起iaslc/ats/ers 肺腺癌的分類（肺腺癌的分類（2011年）年）u浸潤(rùn)前病變浸潤(rùn)前病變 非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生 原位腺癌（原位腺癌（3cm原來(lái)的原來(lái)的bac） 非黏液性非黏液性

3、黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u(píng)微浸潤(rùn)性腺癌微浸潤(rùn)性腺癌（3cm貼壁狀為主的腫瘤，浸潤(rùn)灶貼壁狀為主的腫瘤，浸潤(rùn)灶5mm） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u(píng) 浸潤(rùn)性腺癌浸潤(rùn)性腺癌 肺腺癌，肺腺癌， 以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主（之前的非粘液性之前的非粘液性bac) 肺腺癌，肺腺癌， 以腺泡樣生長(zhǎng)方式為主以腺泡樣生長(zhǎng)方式為主 肺腺癌，肺腺癌， 以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主 肺腺癌肺腺癌 ，以微乳頭狀生長(zhǎng)方式為主，以微乳頭狀生長(zhǎng)方式為主 肺腺癌，肺腺癌， 以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主 （透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌）（

4、透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌） 變異型變異型l 浸潤(rùn)性黏液型腺癌（浸潤(rùn)性黏液型腺癌（之前的黏液型之前的黏液型bac）l 膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）l 胎兒型腺癌胎兒型腺癌l 腸型腺癌腸型腺癌 精煉診斷 nsclc-nos肺癌小標(biāo)本：鑒別診斷以減少 nsclc nos小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類2004年年who分類分類 iaslc/ats/ers的最新分類的最新分類腺癌腺癌 混合性混合性 腺泡樣腺泡樣 乳頭狀乳頭狀 實(shí)性實(shí)性 清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未

5、包括在在2004年年who分類中的微乳頭狀腺癌）分類中的微乳頭狀腺癌）comment：若為單純的鱗屑樣生長(zhǎng)：若為單純的鱗屑樣生長(zhǎng)注意注意在這個(gè)小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤(rùn)成分在這個(gè)小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤(rùn)成分細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型）細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鱗屑樣生長(zhǎng)型（若為單純性，需注意：腺癌伴鱗屑樣生長(zhǎng)型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤(rùn)成分）不能排除存在浸潤(rùn)成分）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型胎兒型腺癌伴胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型腺癌伴膠樣型印戒細(xì)胞印戒細(xì)胞腺癌伴

6、（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征透明細(xì)胞透明細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征在在2004年年who的分類中無(wú)對(duì)應(yīng)的分類中無(wú)對(duì)應(yīng)絕大多絕大多數(shù)為實(shí)性腺癌數(shù)為實(shí)性腺癌無(wú)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：無(wú)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細(xì)胞癌，支持腺癌非小細(xì)胞癌，支持腺癌 travis wd, et al. j thor oncol 2011; 6(2):244-285.手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌的手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌的iaslc/ats/ers分類分類浸潤(rùn)前病變浸潤(rùn)前病變浸潤(rùn)性腺癌浸潤(rùn)性腺癌微浸潤(rùn)腺癌（微浸潤(rùn)腺

7、癌（ 3cm，以鱗，以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主且浸潤(rùn)屑樣生長(zhǎng)方式為主且浸潤(rùn)5mm）浸潤(rùn)性腺癌變異型浸潤(rùn)性腺癌變異型l非典型腺瘤樣增生非典型腺瘤樣增生l原位腺癌（原位腺癌（ 3cm，之前的，之前的bac）非粘液型非粘液型粘液型粘液型粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型l以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主（浸潤(rùn)以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主（浸潤(rùn)5mm ，之前的非粘液型之前的非粘液型bac）l以腺泡樣生長(zhǎng)方式為主以腺泡樣生長(zhǎng)方式為主l以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主l以微乳頭狀生長(zhǎng)方式為主以微乳頭狀生長(zhǎng)方式為主l以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生l浸潤(rùn)性粘液型腺癌（之前的粘液型浸潤(rùn)性粘液型腺癌（

8、之前的粘液型bac） l膠樣型腺癌膠樣型腺癌l胎兒型腺癌（低級(jí)別、高級(jí)別）胎兒型腺癌（低級(jí)別、高級(jí)別）l腸型腺癌腸型腺癌l非粘液型非粘液型l粘液型粘液型l粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型travis wd, et al. j thor oncol 2011; 6(2):244-285.鱗屑樣生長(zhǎng)方式鱗屑樣生長(zhǎng)方式肺腺癌，肺腺癌， 以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主以鱗屑樣生長(zhǎng)方式為主 肺腺癌，乳頭樣、肺腺癌，乳頭樣、 微乳頭樣生長(zhǎng)方式微乳頭樣生長(zhǎng)方式muc1 肺腺癌，肺腺癌， 腺泡樣生長(zhǎng)方式腺泡樣生長(zhǎng)方式腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的主要的組織學(xué)亞型組織學(xué)亞型分

9、子學(xué)特征分子學(xué)特征ct掃描表現(xiàn)掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因相關(guān)的基因信號(hào)通路信號(hào)通路非粘液性非粘液性ais及及miattf-1 + (100%)egfr突變不吸煙者：突變不吸煙者：10-30%kras突變吸煙者：突變吸煙者：10-30%ggn，部分，部分實(shí)體性結(jié)節(jié)實(shí)體性結(jié)節(jié)未知未知鱗屑樣鱗屑樣(非粘液性非粘液性)ttf-1 + (100%)egfr突變不吸煙者：突變不吸煙者：10-30%egfr擴(kuò)增：擴(kuò)增：20-50%kras突變吸煙者：突變吸煙者：10%braf突變：突變：5%部分實(shí)體性結(jié)節(jié)部分實(shí)體性結(jié)節(jié)ggn或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激低細(xì)胞周期刺激乳頭狀乳頭狀ttf-1 + (90-10

10、0%)egfr突變：突變：10-30%egfr擴(kuò)增：擴(kuò)增：20-50%kras突變：突變：3%(缺乏缺乏kras)erbb2突變：突變：3%p53突變：突變：30%braf突變：突變：5%實(shí)體性結(jié)節(jié)實(shí)體性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激低細(xì)胞周期刺激高高egfr高高notchais，原位腺癌；，原位腺癌；mia，微浸潤(rùn)腺癌；，微浸潤(rùn)腺癌；ggn，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；egfr，表皮生長(zhǎng)因子受體；，表皮生長(zhǎng)因子受體；ttf，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子travis wd, et al. j thorac oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索腺癌組織學(xué)亞

11、型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的主要的組織學(xué)亞型組織學(xué)亞型分子學(xué)特征分子學(xué)特征ct掃描表現(xiàn)掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因相關(guān)的基因信號(hào)通路信號(hào)通路腺泡樣腺泡樣ttf-1 + 或或kras突變?cè)谖鼰熣咧型蛔冊(cè)谖鼰熣咧?20%)egfr突變突變5%p53突變：突變：40%實(shí)體性結(jié)節(jié)實(shí)體性結(jié)節(jié)高高pdg低低egfr低血管新生低血管新生微小乳頭狀微小乳頭狀kras突變突變(33%)egfr突變突變(20%)braf突變突變(20%)未知未知未知未知ais，原位腺癌；，原位腺癌；mia，微浸潤(rùn)腺癌；，微浸潤(rùn)腺癌；ggn，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；egfr，表皮生長(zhǎng)因子受體；，表皮生長(zhǎng)因子受體；ttf，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子

12、，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子travis wd, et al. j thorac oncol 2011; 6(2):244-285.實(shí)性腺癌伴粘液實(shí)性腺癌伴粘液腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的主要的組織學(xué)亞型組織學(xué)亞型分子學(xué)特征分子學(xué)特征ct掃描表現(xiàn)掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因相關(guān)的基因信號(hào)通路信號(hào)通路實(shí)體性實(shí)體性ttf-1(70%)muci陽(yáng)性陽(yáng)性kras突變吸煙者：突變吸煙者：10-30%egfr突變不吸煙者：突變不吸煙者：10-30%egfr擴(kuò)增：擴(kuò)增：20-50%eml4/alk易位易位5%p53突變：突變：50%lrpib突變突變inhba突變突變實(shí)體性實(shí)體性高細(xì)

13、胞周期刺激高細(xì)胞周期刺激高血管新生高血管新生高高jak-stat低低notch浸潤(rùn)型粘液性浸潤(rùn)型粘液性腺癌腺癌ttf-1(0-33%陽(yáng)性陽(yáng)性)kras突變：突變：80-100%無(wú)無(wú)egfr突變突變muc5+muc6+muc2+實(shí)變，充氣支氣管征；實(shí)變，充氣支氣管征；較較ggo少見(jiàn)少見(jiàn)未知未知ais，原位腺癌；，原位腺癌；mia，微浸潤(rùn)腺癌；，微浸潤(rùn)腺癌；ggn，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；egfr，表皮生長(zhǎng)因子受體；，表皮生長(zhǎng)因子受體；ttf，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子travis wd, et al. j thorac oncol 2011; 6(2):244-285.肺腺癌病理診斷肺

14、腺癌病理診斷標(biāo)本取材的分類標(biāo)本取材的分類： 手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)。手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)。 （ 約約70%的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的 ）診斷注意事項(xiàng)：診斷注意事項(xiàng)： 不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出 ais、mia 或大細(xì)胞癌的診斷?；虼蠹?xì)胞癌的診斷。 ( 此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基礎(chǔ)上得出此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基礎(chǔ)上得出)。 肺腺癌新分類的描述肺腺癌新分類的描述 例如：例如： 肺腺癌，以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主肺腺癌，以實(shí)性生長(zhǎng)方式為主 10%呈腺泡樣生長(zhǎng)方式呈腺泡樣生長(zhǎng)方式 5% 呈乳頭狀樣生長(zhǎng)方

15、式呈乳頭狀樣生長(zhǎng)方式 腫瘤成分只要達(dá)到腫瘤成分只要達(dá)到5%就應(yīng)在診斷中描述。就應(yīng)在診斷中描述。 之前之前who分類中，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長(zhǎng)方式）分類中，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長(zhǎng)方式）所占比例達(dá)到所占比例達(dá)到10%時(shí)時(shí) 才被視為一種構(gòu)成成分，才被視為一種構(gòu)成成分， 非小細(xì)胞肺癌的分子靶點(diǎn)非小細(xì)胞肺癌的分子靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞分子特征對(duì)臨床獲益有重要作用目前大量新的療法在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)eml-alkmetpi3k1. sharma, et al. nat rev cancer 2010非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株突變 pdgfrpik3caalkmetrosegfrerbb2brafmek1kras 美國(guó)肺癌

16、突變聯(lián)盟美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟 kris et al kris mg, et al. asco 2011. abstract cra7506. nsclc單一突變驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率單一突變驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率 （美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟（美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟 ）mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested (ci: 50% to 59%)no mutation detectedkras 22%egfr 17%eml4-alk 7%double mutants 3%braf 2%pik3caher2mek1nrasakt1met amp# sin

17、gle mutationsalkaltbrafegfrher2krasmek1metnraspik3caalk (38)x1211akt 1 (0)xbraf (9)x1egfr (89)x13her2 (3)xkras (114)x11mek1 (2)x11met amp (3)xnras (2)xpik3ca (6)x 97%突變基因突變基因 相互排斥相互排斥 （ 美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟 ）kris mg, et al. asco 2011. abstract cra7506.t854al747sd761y敏感性敏感性突變突變sharma, et al.nat rev cance

18、r 2007表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體的的突變突變抗藥抗藥性性突變突變eml4-alk 在在nsclc的基因融合的基因融合l37% 的非小細(xì)胞肺癌患者有eml4-alk 的基因融合1檢測(cè)可用主要見(jiàn)于腺癌 (與表皮生長(zhǎng)因子突變相互排斥)2i/ii期試驗(yàn)在crizotinib, 口服c-met 和alk 抑制劑選擇性病人： dcr=70%3個(gè)性化治療非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期潛力1. koivunen, et al. clin cancer res 20082. shaw, et al. asco 2009; 3. bang, et al. asco 2010nsclc基因突變?nèi)朔N之間的差異基因突變

19、人種之間的差異 egfr突變 44.3 9k-ras突變 7.1 25alk-eml4 16.1 5 中國(guó)人（%） 高加索人（%） 肺腺癌新的融合基因肺腺癌新的融合基因kif5b-retl33歲，非吸煙，歲，非吸煙，egfr&kras&alk均（均（-）l新發(fā)現(xiàn)存在新發(fā)現(xiàn)存在kif5b-ret融合基因表達(dá)融合基因表達(dá)l肺腺癌發(fā)生率肺腺癌發(fā)生率4.3%-8%ros融合基因：fishros融合基因：ihc基因異?；虍惓?基因定位基因定位 鱗癌鱗癌 腺癌腺癌 p53 17p13.1 51% 36%pi3kca擴(kuò)增擴(kuò)增 3q26.3 33% 6%sox2擴(kuò)增擴(kuò)增 3q26.3- q27 23% 非常罕見(jiàn)fgfr1擴(kuò)增擴(kuò)增 8p12 22% 1%pten突變突變 10q23.3 10% 2%met擴(kuò)增擴(kuò)增 7q31.3 3%-21% 3%-21%pten缺失缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%kras突變突變 12p12.1 6% 21%egfr v 突變突變 7p12 5% 非常罕見(jiàn)肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對(duì)比（一）肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對(duì)比（一）clin cancer res,2012;18:2443-51 lkb1突變突變 19p13.3 5% 23%ddr2突變突變 1q23.3 4% 1%her2過(guò)表達(dá)過(guò)表達(dá) 17q11.2-q12,