狂犬病的起因及治療

1、狂犬病是由什么原因引起的？【病毒簡(jiǎn)介】狂犬病病毒(rabies virus)屬于RNA病毒，彈狀病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒屬(lyssavirus)。病毒形態(tài)一端鈍圓，一端扁平，似子彈，直徑7580nm，長(zhǎng)175200nm。內(nèi)層為核殼，含40nm核心，外層為致密的包膜，表面有許多絲狀突起，突起物遠(yuǎn)端為槌狀。整個(gè)病毒表面呈蜂窩狀的六角形結(jié)構(gòu)。病毒的基因組為負(fù)鏈單股RNA，分子量為4.6106。病毒基因組長(zhǎng)11932個(gè)核苷酸，其中約91%的核苷酸參與編碼五種已知的結(jié)構(gòu)蛋白，即糖蛋白(GP)、包膜基質(zhì)蛋白(M2P)、殼體基質(zhì)蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和轉(zhuǎn)錄酶蛋白(LP)?；?/p>

2、組RNA與180個(gè)NP分子結(jié)合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保護(hù)而不被降解，同時(shí)也為基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄提供了一個(gè)適宜的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。M2P是狂犬病毒最小的結(jié)構(gòu)蛋白(分子量?jī)H為25103)，它可連接病毒外膜及膜上GP和核殼。GP是一種典型的跨膜糖蛋白，能與乙酰膽堿受體結(jié)合使病毒具有神經(jīng)毒性，同時(shí)可誘發(fā)宿主體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體和刺激細(xì)胞免疫，對(duì)狂犬病病毒的攻擊有保護(hù)作用。NP為狂犬病毒的群特異性抗原，可使機(jī)體產(chǎn)生補(bǔ)體結(jié)合抗體。NP誘生的抗狂犬病毒保護(hù)力是由各種細(xì)胞因子(如抗體、單核因子和淋巴細(xì)胞等)參與的相互作用產(chǎn)生的;還能對(duì)中和抗體有促進(jìn)作用?？袢?/p>

3、毒GP和NP還可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素。 狂犬病病毒有兩種病毒株：A）自然病毒（街毒）：能引起狂犬病的天然病毒株，毒力強(qiáng)。潛伏期長(zhǎng)(腦內(nèi)接種1530天以上)，能在涎腺中繁殖，各種途徑感染后均可使動(dòng)物發(fā)病?？山臃N于雞胚，鼠腦。也可在地鼠腎細(xì)胞及二倍體細(xì)胞中培養(yǎng)生長(zhǎng)。從人與動(dòng)物分離的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或動(dòng)物發(fā)病的病原體；B）固定毒：由于街病毒連續(xù)在動(dòng)物腦內(nèi)傳代(50代以上)后，毒力減低，潛伏期縮短，并固定在36天，對(duì)人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成內(nèi)基體病的毒株。固定毒對(duì)人的致病力明顯減弱，但仍保持很好的抗原性，注入人體后可刺激抗體生成，故可用以制備疫苗。抵抗力不強(qiáng)，在5630

4、分鐘或1002分鐘條件下即可滅活，但在4和0以下可分別保持活力達(dá)數(shù)周和數(shù)年。一般消毒方法，如日曬、紫外線、甲醛以及季胺類消毒劑（新潔爾滅等）均能將其殺滅，故被狂犬咬傷的傷口可用新潔爾滅沖洗?？袢〔《究稍陔u胚、鴨胚、乳鼠腦以及多種組織培養(yǎng)（如人二倍體細(xì)胞、地鼠腎細(xì)胞等）中生長(zhǎng)，故可用這種方法從病人或病獸體內(nèi)分離病毒和制備疫苗。所有溫血?jiǎng)游锞墒苋颈静?，但大多?shù)地區(qū)的傳染源主要是病犬（約占90），病貓、病狼次之。在犬、貓狂犬病已經(jīng)得到控制的地區(qū)，傳染源主要是野生動(dòng)物，如西歐、北美的狐、臭鼬，中南美的吸血蝙蝠、食蟲蝙蝠等。病人傳染健康人的可能性很小，故也應(yīng)注意隔離。病犬、病狼等的唾液中含病毒較多，

5、于發(fā)病前數(shù)日即有傳染性?？袢《疽妆蛔贤饩€、甲醛、50%70%乙醇、氯化汞和季胺類化合物如苯扎溴銨等滅活。其懸液經(jīng)56 3060min或100 2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液殺滅。在冰凍干燥下可保存數(shù)年。被感染的組織可保存在50%的甘油內(nèi)送檢。用抗狂犬病毒核殼蛋白單克隆抗體可以將狂犬病毒及其相關(guān)病毒分為五個(gè)血清型：1型-典型的狂犬病攻擊病毒標(biāo)準(zhǔn)株(challenge virus standard，CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus);3型-莫可拉原型株(Mokola virus);4型-杜文海原型株(duvenhage virus);5型-包括歐洲蝙

6、蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2。基因分型可分六型：即基因1、2、3、4型分別與血清1、2、3、4型相對(duì)應(yīng)，基因5和6型即為血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又稱為狂犬相關(guān)病毒，其中野外分布主要為2、3、4型。 【發(fā)病機(jī)制】狂犬病病毒對(duì)神經(jīng)組織有強(qiáng)大的親和力，主要通過神經(jīng)逆行，向心性向中樞傳播，一般不入血?？袢《竞?種蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、雙聚酶（L）、磷蛋白（NS）及基質(zhì)（M）等。后二者為小分子蛋白。G可導(dǎo)致體內(nèi)形成中和抗體，可對(duì)抗病毒攻擊。N導(dǎo)致的抗體但不具中和力，可用檢測(cè)漿內(nèi)包涵體。 狂犬病發(fā)病過程可分為下列3個(gè)階段：1.病毒繁殖：病毒

7、自咬傷部位皮膚或黏膜侵入后，首先在局部神經(jīng)外，即傷口附近的橫紋肌細(xì)胞內(nèi)小量繁殖，通過和神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體結(jié)合，侵入附近的末梢神經(jīng)。從局部傷口至侵入周圍神經(jīng)不短于72h。從局部傷口至侵入周圍神經(jīng)的間隔時(shí)間一般為3日以內(nèi)，也有認(rèn)為病毒在入侵處可停留2周之久，甚或更長(zhǎng)（占潛伏期的大部分時(shí)間）。2.侵入中樞神經(jīng)：沿周圍神經(jīng)的軸索漿向心性擴(kuò)散，其速度約每小時(shí)3mm（5cm/d）到達(dá)背根神經(jīng)節(jié)后，開始大量繁殖，然后侵入脊髓，再波及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。主要侵犯腦干和小腦等部位的神經(jīng)元。但亦可在擴(kuò)散過程中終止于某部位，形成特殊的臨床表現(xiàn)。3.擴(kuò)散：即病毒自中樞神經(jīng)系統(tǒng)向周圍神經(jīng)離心性擴(kuò)散，侵入各組織與器

8、官，尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神經(jīng)上皮等處病毒最多。由于迷走神經(jīng)核、吞咽神經(jīng)核及舌下神經(jīng)核的受損，可發(fā)生呼吸肌和吞咽肌痙攣，臨床上患者出現(xiàn)恐水、呼吸困難、吞咽困難等癥狀;交感神經(jīng)受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損，可引起患者心血管系統(tǒng)功能紊亂，甚至突然死亡。目前認(rèn)為，病毒的局部存在并非導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差異的惟一因素，體液免疫及細(xì)胞介導(dǎo)免疫早期有保護(hù)作用，但當(dāng)病毒進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞大量增生后，則免疫介導(dǎo)的損害和發(fā)病也有一定關(guān)系，免疫抑制小鼠接種狂犬病毒后死亡延遲，被動(dòng)輸入免疫血清或免疫細(xì)胞后，則死亡加速。在人類狂犬病，其淋巴細(xì)胞對(duì)狂犬病毒細(xì)胞增生反應(yīng)為陽性者多為狂躁型，死亡較

9、快。對(duì)髓磷脂基礎(chǔ)蛋白(MBP)有自身免疫反應(yīng)者也為狂躁型，病情進(jìn)展迅速，腦組織中可見由抗體、補(bǔ)體及細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性損害?！静±砀淖儭?非特異性病變：急性彌漫性腦脊髓炎，尤以與咬傷部位相當(dāng)?shù)谋掣?jié)及脊髓段、大腦的海馬以及延髓、腦橋、小腦等處為重，腦膜通常無病變。腦實(shí)質(zhì)呈充血、水腫及微小出血，鏡下可見非特異性變性和炎癥改變、如神經(jīng)細(xì)胞空泡形成、透明變性和染色質(zhì)分解、血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)等。 而在80%患者的神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)中，則可發(fā)現(xiàn)一種特異而具診斷價(jià)值的嗜酸性包涵體，稱為內(nèi)基氏小體（Negribody）。內(nèi)基小體是指具診斷意義的病人腦組織內(nèi)嗜酸性包涵體，為狂犬病毒的擊落，呈圓形或橢圓形，染

10、色后呈櫻桃紅色，直徑約310nm，邊緣整齊，內(nèi)有12個(gè)狀似細(xì)胞核的小點(diǎn)，最常見于海馬及小腦浦肯野組織的神經(jīng)細(xì)胞中；亦可在大腦皮層的錐細(xì)胞層、脊髓神經(jīng)細(xì)胞、后角神經(jīng)節(jié)、視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞層、交感神經(jīng)節(jié)等處檢出。內(nèi)基氏小體實(shí)為病毒的集落，電鏡下可見小體內(nèi)含有桿狀病毒顆粒。唾液腺腫脹，質(zhì)柔軟，腺泡細(xì)胞明顯變性，腺組織周圍有單核細(xì)胞浸潤(rùn)。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等均可呈急性變性?？袢≈委熐暗淖⒁馐马?xiàng)？【預(yù)防】 目前的醫(yī)學(xué)手段尚不足以對(duì)狂犬病實(shí)行有效治療手段，所以采取有效措施防止動(dòng)物、人類染病，更加重要。應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防措施以控制疾病的蔓延。預(yù)防接種對(duì)防止發(fā)病有肯定價(jià)值。還應(yīng)

11、嚴(yán)格管理飼養(yǎng)動(dòng)物（特變是貓犬等）的條例。降低發(fā)病率。(1)控制傳染源：對(duì)野犬野貓通過投喂含口服狂犬疫苗的誘餌實(shí)現(xiàn)控制。對(duì)飼養(yǎng)的貓狗、警犬及實(shí)驗(yàn)用貓狗等溫血?jiǎng)游?，?yīng)進(jìn)行登記，并強(qiáng)制性接種狂犬疫苗。狗（貓），只有狂犬病發(fā)作才帶毒。已經(jīng)發(fā)作狂犬癥的溫血?jiǎng)游镆?，才有可能通過唾液將狂犬病毒傳播到人身上，此時(shí)需要盡快打狂犬病預(yù)苗預(yù)防。發(fā)現(xiàn)已染病的溫血?jiǎng)游?，?yīng)立即擊斃，以免傷人。對(duì)咬人的可疑的狗或貓需要隔離觀察10天，在此期間如果動(dòng)物不發(fā)病死亡，被咬傷的人可以不要或中止免疫預(yù)防。動(dòng)物一般在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前唾液開始排毒，至死亡只有短短數(shù)日。自然感染狂犬病的狗、貓?jiān)跐摲趦?nèi)唾液中沒有病毒，狗通常在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前

12、15天唾液才有病毒；出現(xiàn)癥狀后迅速死亡的狗，它的腦和唾液的病毒濃度，比活得較長(zhǎng)一些的狗反而低些。實(shí)驗(yàn)感染的貓一般在發(fā)病前12天至發(fā)病后3天唾液排毒。 仍存活的動(dòng)物可確定為非患狂犬病者可解除隔離。對(duì)死亡動(dòng)物應(yīng)取其腦組織進(jìn)行檢查，并將其焚毀或深埋，切不可剝皮或進(jìn)食。對(duì)于器官移植方面，也應(yīng)確保器官捐獻(xiàn)者無染病。2004年在美國(guó)一個(gè)未診斷為狂犬病的患者過世之后捐獻(xiàn)內(nèi)臟，獲得捐獻(xiàn)的三個(gè)人因狂犬病身亡。(2)傷口處理：早期的傷口處理很重要。人被咬傷后應(yīng)及時(shí)以20%肥皂水充分地清洗傷口，并不斷擦拭。傷口較深者尚需用導(dǎo)管伸入，以肥皂水作持續(xù)灌注清洗。如有免疫血清，作皮試陰性后，可注入傷口底部和四周，傷口不宜縫

13、合或包扎。被流浪動(dòng)物或者是不能辨明其健康與否的動(dòng)物咬傷或抓傷后，應(yīng)立即用肥皂水反復(fù)沖洗傷口,再用碘伏消毒(不是碘酒,碘酒即碘酊,會(huì)刺激皮膚黏膜)。傷口不要包扎,要保持暴露,因?yàn)榭袢【鷮儆趨捬蹙?包扎導(dǎo)致傷口缺氧反而會(huì)加速病菌繁殖.在被咬(抓)傷24小時(shí)內(nèi)到防疫站,疾控中心接種疫苗。(醫(yī)院不提供疫苗接種)。 (3)預(yù)防接種： 接種對(duì)象為：被狼、狐等野獸所咬者;被發(fā)病隨后死亡(包括觀察期內(nèi))或下落不明的犬、貓所咬者;為已被擊斃和腦組織已腐敗的動(dòng)物所咬者;皮膚傷口為狂犬唾液沾污者;傷口在頭、頸處，或傷口較大而深者，如咬人動(dòng)物(指非流行區(qū)而言)5日后仍安危無恙，注射即可中止;醫(yī)務(wù)人員的皮膚破損處為狂

14、犬病病人沾污者等。近年來，國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)一些被咬傷發(fā)生狂犬病而死亡的病列，而犬卻安然無恙，經(jīng)證實(shí)該犬的唾液內(nèi)帶毒，故流行區(qū)被犬咬傷者均應(yīng)接種。表1示狂犬病預(yù)防接種的適應(yīng)證。我國(guó)廣泛使用田鼠腎細(xì)胞疫苗，1979年起，由武漢生物制品所通過鑒定，投產(chǎn)。輕度咬傷者于第0、7、14天各肌注2ml，重度咬傷及頭、面、頸部咬傷于第0、3、7、14及30天各肌注2ml。該疫苗的效果，各方報(bào)告不一致，有的認(rèn)為其效果僅及人二倍體疫苗的1/6，因此，需尋找新一代疫苗。免疫血清有抗狂犬病馬血清與人體抗狂犬病球蛋白兩種。我國(guó)目前生產(chǎn)的是前者，每支10ml，含1,000IU;成人劑量為20ml;兒童為40IU/kg。需皮試陰

15、性后方可應(yīng)用，以一半劑量作局部傷口處注射，另一半劑量肌注。人抗狂犬病球蛋白的一次注射量為20IU/kg。免疫血清可干擾宿主的主動(dòng)免疫而影響抗體生成，因此必須在接種結(jié)束后10、20和90日再給予激發(fā)量疫苗，以觸發(fā)回憶反應(yīng)而產(chǎn)生較大量的相應(yīng)抗體。(4)其他： 按需要給予破傷風(fēng)抗毒素或類毒素，以及適宜的抗菌藥物。預(yù)防接種后并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)者可給予腎上腺皮質(zhì)激素。干擾素及干擾素誘導(dǎo)劑對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)感染有保護(hù)作用，用于人的預(yù)防是否有效，有待進(jìn)一步臨床實(shí)踐?？袢∥麽t(yī)治療方法狂犬病是所有傳染病中最兇險(xiǎn)的病毒性疾病，一旦發(fā)病，預(yù)后極差。迄今尚無特效治療，臨床上曾應(yīng)用多種新藥如干擾素、阿糖腺苷、轉(zhuǎn)移因子和大劑量人

16、抗狂犬病球蛋白治療，均告失敗。故強(qiáng)調(diào)在咬傷后及時(shí)預(yù)防性治療，對(duì)發(fā)病后患者以對(duì)癥綜合治療為主。 （1）被動(dòng)物咬傷后，對(duì)傷口的處理：立即用肥皂和清水洗被咬部位傷口，然后用4070的酒精或氯胺苯（benzyl ammonium chloride）（zephiran）清洗，注意不要縫合傷口。 （2）將病人嚴(yán)格隔離于較安靜、光線較暗的單人病房，避免不必要的刺激。嚴(yán)格消毒病人的排泄物等，防止唾液等污染。 （3）盡快開始疫苗的全程注射：常用的狂犬病疫苗有四種：羊腦組織滅活疫苗（森普爾氏疫苗）、鴨胚疫苗、乳動(dòng)物腦組織滅活疫苗及組織培養(yǎng)疫苗。前三者應(yīng)用較久，均為最粗糙的生物制品，含有大量的非病毒抗原物質(zhì)，能導(dǎo)致

17、嚴(yán)重的甚至致死的并發(fā)癥，如腦脊髓炎、腦膜炎等；其免疫原性低，故需注射較長(zhǎng)時(shí)間。因此目前多主張應(yīng)用組織培養(yǎng)疫苗，如地鼠腎疫苗、胎牛腎疫苗、雞胚細(xì)胞疫苗及人二倍體細(xì)胞疫苗等，其中以人二倍體細(xì)胞疫苗最好，不僅預(yù)防效果好，也無嚴(yán)重不良反應(yīng)。若既往已接種過全程其他狂犬病疫苗，則僅需注射一次即可。中國(guó)目前生產(chǎn)的地鼠腎疫苗與之相似，值得廣泛應(yīng)用。如果咬傷嚴(yán)重，有多處傷口或傷口在頭、面、頸、手指者，在接種疫苗同時(shí)應(yīng)注射抗狂犬病血清。而合并使用抗狂犬病血清，血清的抗毒素可以及時(shí)中和體內(nèi)的游離病毒，防止病毒擴(kuò)散，相對(duì)的延長(zhǎng)狂犬病的潛伏期，使機(jī)體有足夠的時(shí)間產(chǎn)生自身的抗體，減少發(fā)病的機(jī)會(huì)。使用抗狂犬病血清應(yīng)做過敏試

18、驗(yàn)。因免疫血清能中和游離病毒，也能減少細(xì)胞內(nèi)病毒繁殖擴(kuò)散的速度，使?jié)摲谘娱L(zhǎng)，爭(zhēng)取自動(dòng)抗體產(chǎn)生的時(shí)間，從而提高疫苗療效。應(yīng)用抗狂犬病血清后可抑制自動(dòng)抗體的效價(jià)和延緩其產(chǎn)生的時(shí)間，抗狂犬病血清注射的方法是一半肌肉注射，一半傷口周圍浸潤(rùn)注射。對(duì)與狂犬病病毒、病獸或病人接觸機(jī)會(huì)較多的人員應(yīng)進(jìn)行感染前預(yù)防接種。 狂犬疫苗應(yīng)分別在第0、3、7、14、28天各肌肉注射1針，共注射5針。0是指注射第1針的當(dāng)天，以后以此類推。如果需注射抗狂犬病血清時(shí)，最好在使用疫苗的前一天或當(dāng)天使用，并應(yīng)在疫苗全程注射5針后的第10天、第20天再各加強(qiáng)注射1針。注射狂犬疫苗和血清要及時(shí)、全程、足量。 （4）監(jiān)護(hù)治療應(yīng)由經(jīng)過免疫接種的醫(yī)護(hù)人員完成。病室要陰暗、避光，周圍不要有噪聲、流水聲。護(hù)理人員不要穿硬底鞋，不要搖動(dòng)病床，取東西要輕拿輕放。不要給患者吃有刺激性的食物。對(duì)狂躁、痙攣患者可用鎮(zhèn)靜劑，如苯巴比妥(苯巴比妥鈉)或地西泮，使其保持安靜。注意維持營(yíng)養(yǎng)及水、電解質(zhì)平衡，宜靜脈滴注葡萄糖鹽水、右旋糖酐40、血漿及補(bǔ)充鉀和糾正酸堿平衡失調(diào)。補(bǔ)充水電解質(zhì)及熱量，糾正酸堿平衡失調(diào)；對(duì)煩躁不安、痙攣者輪流使用各種鎮(zhèn)靜劑，如安定、苯巴比妥、水合氯醛及冬眠藥物等。有腦水腫給脫水劑。防止呼吸肌痙攣導(dǎo)致窒息，必要時(shí)氣管切開給氧。有心動(dòng)過速、心律失常、血壓升高時(shí)