型糖尿病發(fā)病機制與治療的新進展

1、2型糖尿病發(fā)病機制與治療的型糖尿病發(fā)病機制與治療的新進展新進展新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 翁孝剛病理生理學機制演變病理生理學機制演變從從“三重奏三重奏”到到“惡兆八重奏惡兆八重奏”t2dm的病理生理機制最初為 肝糖生成增加肝糖生成增加 肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗 胰島胰島細胞功能受損細胞功能受損defronzo教授認為除了這三個方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程三重三重奏奏不協(xié)調(diào)的四重奏脂代謝紊亂 脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細胞的脂解作用增強，游離脂肪酸（游離脂肪酸（ ffa）釋放入血釋放入血增多，成為t2dm的第4種病理生理機制f

2、fa增加在2型糖尿病的發(fā)病機制中居于核心地位,它能夠引起 細胞胰島素分泌缺陷細胞胰島素分泌缺陷 增加肝糖輸出增加肝糖輸出 減少肌肉組織對葡萄糖的攝取減少肌肉組織對葡萄糖的攝取精粹的五重奏腸促胰素（glp-1）作用減弱腸促胰島素效應減弱腸促胰島素效應減弱 igt及t2dm患者餐后 glp-1分泌減少 糖依賴性胰島素釋放肽(gip)水平升高使得glp-1類似物應運而生尖銳參差的六重奏尖銳參差的六重奏 割裂的七重奏割裂的七重奏胰島胰島細胞分泌胰高血糖素增多細胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會導致基礎(chǔ)肝糖輸出增加腎小管對葡萄糖的重吸收增加腎小管對葡萄糖的重吸收增加 腎小管對

3、葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(sglt2)有關(guān),而2型糖尿病患者的sglt2增加,葡萄糖重吸收增加中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對血糖的調(diào)控紊亂 下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達到最大抑制的時間明顯延遲。 defronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理 “惡惡兆八重奏兆八重奏”“八重奏”進一步揭示了2型糖尿病病理生理的復雜性,為臨床用藥帶來了新的思考t2dm治療現(xiàn)狀血糖控制不理想t2dm以胰島素抵抗及細胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐

4、量受損(igt)和(或)空腹血糖受損(ifg)、糖尿病,最終導致多種并發(fā)癥。細胞功能在病程中逐漸衰退,但初始衰退遠早于預期。有研究發(fā)現(xiàn),處于處于igt階段的患階段的患者者,細胞功能喪失已高達細胞功能喪失已高達80%。t2dm治療現(xiàn)狀血糖控制不理想蓋德(gaede)等研究發(fā)現(xiàn),僅有15%的患者達到糖化血紅蛋白(hba1c)6.5%的控制目標ukpds研究研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變t2dm自然病程2006年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的adopt研究顯示, 羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行t2dm治

5、療策略對血糖控制的總體效果不理想。 t2dm的自然病程及現(xiàn)行治療方案的自然病程及現(xiàn)行治療方案 t2dm血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守, 遵循“階梯式”原則, 血糖長期控制不佳,當患者不得不使用胰島素治療時, 細胞功能已嚴重衰退未實現(xiàn)個體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷細胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,忽視早期胰島素治療可使患者盡快達到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復早時相胰島素分泌,保護胰島細胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。 t2dm的治療應當遵循的原則基于t2dm生理病理“八重奏”, defronzo教授認為需用多種藥物聯(lián)合糾正t2dm的多種病理生理缺陷對t2dm的治療應當

6、基于已知的病因,而不只是簡單的降低hba1c必須在t2dm自然病程早期給予干預,阻止細胞功能衰竭t2dm治療新模式 基于病理生理機制的治療模式：生活方式干預生活方式干預+二甲雙胍二甲雙胍+吡格列酮吡格列酮+glp-1類似物類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護作用，二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護作用，glp-1類類似物和吡格列酮可以保護似物和吡格列酮可以保護細胞功能，二甲雙胍和細胞功能，二甲雙胍和glp-1類似物則能夠抵消類似物則能夠抵消tzd引起的體重增加引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔心發(fā)生低二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔心發(fā)生低血糖等不良反應血糖等不良反應3

7、藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望hba1c6.0%促進胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的基礎(chǔ)：作用機制不同glp-1在人體中的效用在人體中的效用: 腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機制腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機制 心肌梗死全因死亡p=0.010p=0.044p=0.011lancet 1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素無ukpds研究：2 2型糖尿病防治新策略型糖尿病防治新策

8、略select高質(zhì)量降糖六大要點平穩(wěn) smooth早期 early長期 long-term有效 effective聯(lián)合 combination降低總危險 total risk reduction平穩(wěn)控制血糖smooth降低高血糖避免低血糖減輕血糖波動低血糖是血糖達標的最大障礙低血糖是血糖達標的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%） 54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間hba1c 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強化組常規(guī)組ukpds(2型糖尿病)dcct (1型糖尿病)1. dc

9、ct research group. diabetes 1997; 46:271-286. 2. ukpds group (33). lancet 1998; 352:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究fisman ez, et al. european journal of cardiovascular prevention and rehabilitation 2004, 1:135143.*p0.02 *p0.0001低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國19例72小時血糖檢測研究desouza c, et al. diabetes car

10、e 26:14851489, 2003.*p0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)n/a低血糖無快速波動的正常血糖高血糖*降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：單獨應用不引起低血糖降血糖藥：可能引起低血糖雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）磺脲類苯甲酸衍生物：瑞格列奈d-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素早期控制血糖 early消除胰島糖毒性減少微血管并發(fā)癥ukpds 30ukpds 30年年研究新結(jié)果公布研究新結(jié)果公布再次指引再次指引: :vol359 nosep早期嚴格血糖控制早期嚴格血糖控制 全面改善預后全面改善預后

11、ukpds ukpds 結(jié)束后隨訪結(jié)果結(jié)束后隨訪結(jié)果hba1chba1c的變化的變化ukpds resultspresentedmean (95%ci)磺脲類磺脲類/ /胰島素胰島素 vs.vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療ab rury r. holman et al, n engl j med. 2008 ;359(15):1618-20 早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應( (legacy effectlegacy effect ) )強化治療強化治療 ( (磺脲類磺脲類/ /胰島素胰島素) )顯著減少大血管微血管事件顯著減少大血管微血管事件綜合終點綜合終點 19971997

12、20072007任何與糖尿病相關(guān)的終點任何與糖尿病相關(guān)的終點rrr:rrr:12%12%9%9% p:p: 0.029 0.029 0.0400.040 微血管疾病微血管疾病rrr:rrr: 25%25%24%24% p:p: 0.00990.00990.0010.001心梗心梗rrr:rrr:16%16%15%15% p:p: 0.0520.0520.0140.014全因死亡全因死亡rrr:rrr:6%6%13%13% p: p: 0.440.440.0070.007 1 rury r. holman et al, n engl j med. 2008 ;359(15):1618-20 對于

13、對于新診斷的新診斷的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者，接受藥物進行接受藥物進行強強化治療化治療的患者的患者, ,不但不但還還能夠降低能夠降低微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥的風險的風險, ,而且而且也能降低也能降低長期大血管事件及長期大血管事件及死亡的風險死亡的風險。 提示應及早進行降糖治療。提示應及早進行降糖治療。ukpdsukpds研究研究30年結(jié)果帶來的臨床啟示年結(jié)果帶來的臨床啟示長期控制血糖 long-term改善代謝記憶效應糾正血管毒性作用vadtvadt研究：研究：心血管事件發(fā)生風險比隨病程延長顯著增高心血管事件發(fā)生風險比隨病程延長顯著增高vadtvadt研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風

14、險比關(guān)系研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風險比關(guān)系steno-2 steno-2 研究研究 : 13: 13年結(jié)果年結(jié)果全因死亡率全因死亡率46%心血管死亡心血管死亡57%心血管事件心血管事件59%n engl j med 2008,358:580-91包含降壓，降脂，降糖的多因素干預治療策略包含降壓，降脂，降糖的多因素干預治療策略有效 減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費用，提高患者的依從性 聯(lián)合克服血糖控制的障礙，保護胰島細胞功能降低總危險 規(guī)范治療，各項達標中國中國2 2型糖尿病的控制目標（中國指南）型糖尿病的控制目標（中國指南）指指 標標目標值目標值血糖（血糖（mmol/l） 空腹空腹4.46.1 非空腹非空腹4.48.0hba（%）6.5血壓（血壓（mmhg）130/80tc（mmol/l）1.0tg（mmol/l）1.7ldl-c（mmol/l）2.5尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) 男男 女女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白