高等藥物化學(xué)經(jīng)典的生物電子等排體在

1、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)似的行的應(yīng)用一價(jià)原子或基團(tuán)的取代 f， oh， nh2， ch3， cl， sh， ph2， br， i一價(jià)原子或基團(tuán)的取代chohch2nhch3ohxchohch2nhch3ohxch3so2一價(jià)原子或基團(tuán)的取代ch3ch3choch2ch2nx一價(jià)原子或基團(tuán)的取代 鹵素：氟，cl， br， i一價(jià)原子或基團(tuán)的取代nnnnch2nhconhchch2ch2coohnh2nh2cooh一價(jià)原子或基團(tuán)的取代nnnnsh核糖一價(jià)原子或基團(tuán)的取代co nhnhcoc2h5c2h5oco nhnhcoc2h5c2h5s二價(jià)原子或基團(tuán)的交換二價(jià)原子和基團(tuán)的鍵角原子和基團(tuán)-

2、o-s-nh-ch2-鍵角108112111115二價(jià)原子或基團(tuán)的交換oooo+onhonh+二價(jià)原子或基團(tuán)的交換nh2oornh2onhrr=-(ch2)2-net2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換onnnnnohhhhnhohch2hchnh2ch2omeonnnnnohhhhoohch2hchnh2ch2oh二價(jià)原子或基團(tuán)的交換chxch2ch2n(ch3)2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換nsch2ch2ch2n(ch3)2clnch2ch2ch2n(ch3)2clch2ch2ch2n(ch3)2clch2ch2ch2n(ch3)2cls二價(jià)原子或基團(tuán)的交換nonrr=r=sch2二價(jià)原子或基團(tuán)的交換nh2s

3、o2nhrr=nsnnosnnme二價(jià)原子或基團(tuán)的交換sch2conhnxcoohoch2ococh3nxcoohoch2ococh3chconhnh3+三價(jià)原子或基團(tuán)的交換 -n=與-ch=的交換 芳烴中的-n=與-ch=是最經(jīng)典的成功例子三價(jià)原子或基團(tuán)的交換r1conhnsocoohch2r2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換nsch2-sch2nnnn ch2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換nsnrnsc-ch2ch2n(ch3)2clr=ch2ch(ch3)nme2r=ch2ch2ch2nme2三價(jià)原子或基團(tuán)的交換ch2coohch3fso三價(jià)原子或基團(tuán)的交換ch2coohch3clomeo三價(jià)原子或基團(tuán)的交換

4、ns(ch3)2nch2snhchno2nhch3o(ch3)2nch2snhchno2nhch3環(huán)等當(dāng)體nh2sonhrr=nnnns 某些例子中，乙炔基被芳香環(huán)所取代 如：內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶抑制劑ffnhnhnhpoohohoooohohpnhohooohonso2nh2onso2nh2snhnsnhsnhsnsnhnhnnh2nh2nhnsnhnnhnosnhchnhno2noonnhoo沸點(diǎn)與環(huán)等價(jià)nhnohetnnnnsnnnnnnned5064.51024100nnnnnnnnnnnonnsnonnsnn115116204-205123-124116-11820087120-121150極

5、性效果相似的基團(tuán) 活性化合物的羧基 被直接轉(zhuǎn)化成衍生物如： 異羥肟酸， 酰基氨基腈， ?；前?。 平面的酸性雜環(huán)：如四唑，羥基異肟惡唑onhohonhnnnnnhnsnohnonoh異羥 肟酸酰基氨基腈四 唑氧 基惡二唑氧 基噻二唑oonhohonhohnonhohclnh2hooccoohnhhoocnh2oo 以上是3，4二氨基-3環(huán)丁基-1，2-二酮作為氨基酸的替代物 丙二酸可以作為膦酸的替代物noonh2nhoornhacmeopohohoohoohr=ic50=4nmic50=12nm酯官能團(tuán)的替代物 酯能轉(zhuǎn)化為酰胺 1，2，4-惡二唑或1，2，4噻二唑作為酯的置換體被廣泛應(yīng)用noo

6、nooonnnsnnnnnononnhoonnhnnonfonnoonfonnnnonooonoonco2etnocloonofoon5.16annnhn5.22a+onnso2ohhonhhhohh3co2c酰胺和肽nhonhor1r2nhonor1ch3r2nhonhor1r2nhnhor1onhonhor2nhonhor1r2nhonhor1r2nhooor1r2nhnhor1r2nhonhr1r2nhoor1r2nhor1r2nhonhor1r2nhsnhor1r2nhor1r2nhonhonhr1r2nhohnonhr1r2nhoonhr2r1nhfnonhr1r2onhr1r2nh

7、etohnhnhonhnhonhnnnhnnhnhsonho官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)shnhcoohoshnhcoohonh2ohco2ch3ohnh2cooch3nh2oc4h9-nco2ch2ch2n(et)2oc4h9-nnh2co2ch2ch2n(et)2onhohnhoonhohonh2noonoonch3ch2coohoclmeonch3meooclcoohnch3meocoohoclnhnh2ohnohnh2nohnh24，等排性修飾結(jié)果的分析 一般情況下， 等排只能引起很小的變化， 也能導(dǎo)致多方面的性質(zhì)變化。如果生物等排性修飾能提高化合物的活性，選擇性和生物利用度，或能夠降低毒性和不希望的

8、副作用，則生物等排修飾是有意義的。 在等排性修飾的過程中，應(yīng)該主要集中在對(duì)某一個(gè)參數(shù)（立體性 電性 親水性）的修飾，但同時(shí)改變幾個(gè)也不是不可能 電子等排體還要注意電性，立體性，和疏水性等某些官能團(tuán)的等電性，疏水性和立體性官能團(tuán)mesf0.340.140.78cl0.370.710.27br0.390.860.08i0.351.12-0.16cf30.430.88-0.16scf30.491.44come0.31cho0.36coome0.32 可根據(jù)mes三方面的要求選擇有關(guān)的取代基 舉例：例如羥芐青霉素，羧基變?yōu)閹€基或酰胺基后電性參數(shù)：0.37， 0.25， 0.28；立體參數(shù)6.93， 9

9、.22， 9.81； ：-0.32， 0.39， -1.49 舉例：羥基，es，m分別是-0.67， 0.69， 0.12， 巰基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似nnshnhnnnohnhn 思考題：磺胺類藥物的對(duì)位氨基替換為羥基，其生物活性差別很大為什么？已知氨基和羥基的， m ， es分別為：-1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69醚氧和甲撐基的交換oonrxch2och2yxch2ch2ch2yxch2ch2yoften more resemblingno resemblingr=(ch2)3oc6h5(ch2)3ch2c6h5(ch2)3c6h5151.520準(zhǔn)金屬 毒性等排體 碳硅等排性 硅一般處于四級(jí)結(jié)構(gòu)osionhsicf3osiooonh2onh2sioooonh2onh2oonh2onh2siohnffsinffnnsiffnnnnhsinnhsioooohsiohclclsi cloh-