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文檔簡(jiǎn)介
1、 慢性肝病及乙肝的防治慢性肝病及乙肝的防治病毒性肝炎簡(jiǎn)介病毒性肝炎簡(jiǎn)介 病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種肝炎病毒引起的,以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。 按照病原學(xué)分類: 甲型肝炎 ( hepatitis A) 乙型肝炎 ( hepatitis B) 丙型肝炎 ( hepatitis C) 丁型肝炎 ( hepatitis D) 戊型肝炎 ( hepatitis E) 庚型肝炎或者 輸血傳播病毒?病毒性肝炎的基本情況病毒性肝炎的基本情況病原學(xué)分類傳播途徑發(fā)病病程共同臨床癥狀疾病預(yù)后hepatitis A糞-口傳播急性感染疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常、黃疸hepa
2、titis B血液、體液等腸外傳播慢性感染疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常、黃疸肝硬化及肝細(xì)胞癌hepatitis C血液、體液等腸外傳播慢性感染疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常、黃疸肝硬化及肝細(xì)胞癌hepatitis D血液、體液等腸外傳播慢性感染疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常、黃疸肝硬化及肝細(xì)胞癌hepatitis E糞-口傳播急性感染疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常、黃疸乙型肝炎的流行病學(xué)乙型肝炎的流行病學(xué)HBV的流行的流行 乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界上最常見的感染性疾病之一 超過3.5億人存在慢性HBV感染 每年約1百萬人死于HBV相關(guān)的慢性肝炎、肝硬化
3、或肝細(xì)胞癌(HCC)WHO Fact Sheet 2000HBV流行與肝細(xì)胞癌流行與肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生)的發(fā)生HBV攜帶者的全球流行情況攜帶者的全球流行情況HBsAg 攜帶者 流行情況8%資料不全原發(fā)原發(fā)HCC的年發(fā)生率的年發(fā)生率病例數(shù)/100,000 人口1331010150資料不全 WHO 1999 乙肝病毒感染具有全球性影響患者隊(duì)伍龐大嚴(yán)峻的自然結(jié)局慢性感染一旦形成,要消除就困難/不可能沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 需要以下緊急行動(dòng)來解決難題免疫接種計(jì)劃 慢性感染患者的治療干預(yù)教育推動(dòng)傳播/感染的預(yù)防HBV: 一個(gè)全球性難題一個(gè)全球性難題HBV的負(fù)擔(dān)的負(fù)擔(dān) 預(yù)期壽命下降 生活質(zhì)量喪失 終生治療H
4、BV感染引起的肝病和并發(fā)癥費(fèi)用高昂 HBsAg陽性患者:住院機(jī)會(huì)更多住院時(shí)間更長 保健費(fèi)用隨CHB進(jìn)展而增加Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002HBV與HIV一樣是通過接觸血液或體液傳播的。然而,HBV的傳染性比HIV高50-100倍。傳播模式: 圍產(chǎn)期的/垂直的 兒童-兒童傳播 不安全的注射和輸血/輸液 性接觸傳播模式傳播模式WHO Fact Sheet 2000傳播方式的流行情況傳播方式的流行情況 在高度地方性流行的地區(qū),如東南亞,圍產(chǎn)期傳播是最主要的傳播形式。在沒有疫苗接種的國家,水平傳播常見。 在工業(yè)化國家,通過性活動(dòng)和注
5、射吸毒傳播常見。WHO Fact Sheet 2000高危人群高危人群 發(fā)生慢性乙型肝炎風(fēng)險(xiǎn)較大的個(gè)體:新生兒垂直傳播小于3歲的嬰兒免疫功能不全的個(gè)體接受化療的患者血透患者接受移植患者HBVHBV感染轉(zhuǎn)歸決定于感染時(shí)的年齡感染轉(zhuǎn)歸決定于感染時(shí)的年齡慢性感染慢性感染有癥狀的急性感染有癥狀的急性感染出生出生16 個(gè)月個(gè)月712 月月14 歲歲大齡兒童和成大齡兒童和成年年 人人感染時(shí)的年齡感染時(shí)的年齡WHO 2001感染結(jié)局(感染結(jié)局(% %) HBsAg陽性患者中, HBeAg 陰性乙肝的流行因地區(qū)而不同,并且主要由感染的基因型決定。在地中海地區(qū)高達(dá)90%在亞太地區(qū)約為3055% 在北歐約為305
6、0%在美國高達(dá)40% HBeAg 陰性乙肝的流行在全球范圍內(nèi)不斷增加2。1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002HBeAg陰性陰性乙肝乙肝的流行狀況的流行狀況乙型肝炎病毒與疾病乙型肝炎病毒與疾病HBV的特征的特征 雙鏈雙鏈DNA病毒病毒 嗜肝病毒嗜肝病毒 4個(gè)開放閱讀框架個(gè)開放閱讀框架 高病毒血癥高病毒血癥 高感染性高感染性 整合到宿主基因組整合到宿主基因組 在肝細(xì)胞損害中,宿主免疫應(yīng)答起重在肝細(xì)胞損害中,宿主免疫應(yīng)答起重要作用要作用Ganem, Prince. N Eng
7、l J Med 2004DNA 聚合酶聚合酶HBV DNA包含乙肝病毒包含乙肝病毒表面抗原的表面抗原的外部脂質(zhì)包膜外部脂質(zhì)包膜內(nèi)部核心蛋白內(nèi)部核心蛋白 (HBcAg)HBeAgHBsAgHBV的示意圖的示意圖HBVHBV的病毒蛋白的病毒蛋白前核殼前體蛋白前核殼前體蛋白, , HBcAg 和和 HBeAg核殼核殼C前前-S1、前前-S2 和和HBsAg包膜包膜S閱讀閱讀框架框架蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)編碼編碼P聚合酶聚合酶XX 蛋白蛋白HBV DNA 多聚酶多聚酶X 蛋白蛋白 1, X 蛋白蛋白 2 HBV 復(fù)制周期復(fù)制周期新的細(xì)胞Reproduced from Antiviral Research, Vo
8、l 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier 胞核胞核肝細(xì)胞肝細(xì)胞HBV HBV 基因型基因型基因型基因型主要流行地區(qū)主要流行地區(qū)A歐洲西北部、美國、中部非洲歐洲西北部、美國、中部非洲B臺(tái)灣、日本、印度尼西亞、中國、越南臺(tái)灣、日本、印度尼西亞、中國、越南C東亞、臺(tái)灣東亞、臺(tái)灣、朝鮮、中國、日本、越南朝鮮、中國、日本、越南D地中海地區(qū)、印度地中海地區(qū)、印度E西部非洲西部非洲F中、南美洲中、南美洲G法國、美國法國、美國Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002HBV基因型的相關(guān)含義
9、?基因型的相關(guān)含義? 與HBV基因型相關(guān)的有:臨床轉(zhuǎn)歸 (進(jìn)展到肝硬化和肝癌)前C區(qū)突變的發(fā)生率對(duì)于干擾素治療的應(yīng)答Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展急性急性HBVHBV感染感染90% 新生兒2530% 兒童10%成人進(jìn)展的慢性肝炎進(jìn)展的慢性肝炎肝硬化肝硬化肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌死亡死亡失代償肝硬化失代償肝硬化靜止的攜帶者靜止的攜帶者EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)慢性感染慢性感染1540%爆發(fā)性肝衰
10、竭爆發(fā)性肝衰竭2%慢性感染的癥狀和結(jié)局慢性感染的癥狀和結(jié)局慢性感染期間: 血清ALT水平升高 肝硬化:不能治愈,但如果活動(dòng)性復(fù)制顯著降低則可停止進(jìn)展 代償性肝硬化: 肝硬化,但肝功能殘留 失代償肝硬化:肝功能顯著減退 肝癌 : 世界范圍內(nèi),世界范圍內(nèi),HBV 是肝癌的首要原因 死亡:嚴(yán)重的肝損害導(dǎo)致肝衰竭Hoofnagle, di Bisceglie. N Engl J Med 1997HBeAg陽性陽性HBeAg陰性陰性/ /抗抗HBeHBe陽性陽性ALTHBV-DNA正常/輕度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/輕度慢性乙肝無活動(dòng)的攜帶者無活動(dòng)的攜帶者狀態(tài)狀態(tài)HBeAg陰性陰性的慢性乙肝的慢性乙
11、肝HBeAg陽性陽性的慢性乙肝的慢性乙肝免疫耐受階段免疫耐受階段 低病毒復(fù)制階段低病毒復(fù)制階段再激活階段再激活階段肝硬化無活動(dòng)的肝硬化免疫清除階段免疫清除階段 慢性乙肝感染的過程慢性乙肝感染的過程中/重度慢性乙肝肝硬化HBeAg陽性HBeAg陰性/anti-HBe陽性HBV自然史:自然史:HBeAg陰性乙肝的形成陰性乙肝的形成HBV感染的階段復(fù)制/免疫耐受期 HBeAg 清除低復(fù)制期HBV再活化野生型HBV變異HBVBrunetto. J Hepatol 1991慢性乙型肝炎的診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的診斷和監(jiān)測(cè)篩查、診斷和治療對(duì)減少疾病負(fù)擔(dān)的重要性篩查、診斷和治療對(duì)減少疾病負(fù)擔(dān)的重要性 確定H
12、BV感染 評(píng)估感染狀態(tài) (急性、恢復(fù)或慢性)疾病的級(jí)別和階段 監(jiān)測(cè) 疾病進(jìn)展肝細(xì)胞癌的早期檢出治療效果 治療 預(yù)防HBV相關(guān)疾病的并發(fā)癥預(yù)防其它感染感染感染復(fù)制復(fù)制血清學(xué)診斷的三個(gè)步驟疾病活動(dòng)疾病活動(dòng)血清標(biāo)志HBsAg、抗-HBc、抗-HBeHBeAg、HBV DNAALT123HBVHBV感染的診斷:利用血清標(biāo)志感染的診斷:利用血清標(biāo)志急性自限與慢性乙型肝炎患者的病毒和生化標(biāo)志模式急性自限與慢性乙型肝炎患者的病毒和生化標(biāo)志模式B 慢性慢性HBV感染感染抗原或抗體水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAH
13、BeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem, Prince. N Engl J Med 2004A 急性自限性急性自限性HBV感染感染抗原或抗體水平Weeks since exposureYears since exposure0510152048246810HBV DNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reservedHBeAg陽性慢性陽性慢性乙肝乙肝的典型病毒學(xué)和的典型病毒學(xué)和生物化學(xué)標(biāo)志生物化學(xué)標(biāo)志 HBsAg
14、檢測(cè)2次,間隔至少6個(gè)月 HBsAg兩次均陽性沒有出現(xiàn)抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波動(dòng)、異常的ALT慢性HBV感染Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBeAg陰性慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)陰性慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn) HBsAg陽性6個(gè)月以上 HBeAg陰性6個(gè)月以上 抗-HBe陽性6個(gè)月以上 血清HBV DNA可檢測(cè)到 持續(xù)或間歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝組織中有中到重度炎癥壞死,與CHB相當(dāng)Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 以下考慮治療:HBeAg陽
15、性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULNHBeAg陰性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考慮監(jiān)測(cè):HBeAg陽性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULNHBeAg陰性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治療:HBeAg陰性、 HBV DNA 12 x ULN,排除肝病的其他原因)患者何時(shí)存在進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和需要治療?患者何時(shí)存在進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和需要治療?*肝活檢在幫助決定是否治療方面非常有用Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidel
16、ines) HBeAg陽性慢性乙型肝炎陽性慢性乙型肝炎治治療目標(biāo)、策略的現(xiàn)狀療目標(biāo)、策略的現(xiàn)狀HBeAg陽性陽性乙肝乙肝治療目標(biāo)治療目標(biāo) 短期可行目標(biāo): 推薦終點(diǎn):HBeAg血清轉(zhuǎn)換1其它終點(diǎn):HBV DNA抑制、ALT復(fù)常 長期目標(biāo)預(yù)防/終止/減輕 肝壞死 發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化或HCC 最終目標(biāo) HBsAg血清轉(zhuǎn)換延長無疾患生存期1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBsAg血清轉(zhuǎn)換:血清轉(zhuǎn)換:乙肝乙肝治療的最終目標(biāo)治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換: 認(rèn)為是治療的最終目的 與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān) 代表一個(gè)與急性感染患者
17、實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換使CHB最接近治愈 但在較短時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換: : HBeAg陽性陽性乙肝乙肝持久緩解的標(biāo)志持久緩解的標(biāo)志在慢性在慢性HBVHBV感染過程,感染過程,HBeAg存在與進(jìn)展性肝臟疾病相關(guān)存在與進(jìn)展性肝臟疾病相關(guān)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(血清轉(zhuǎn)換(HBeAg消失和抗消失和抗- -HBe出現(xiàn)出現(xiàn))與以下相與以下相關(guān):關(guān):1515 HBV DNA降低,降低,ALT復(fù)復(fù)常常 臨床病情緩解臨床病情緩解 組織學(xué)上炎癥活動(dòng)度顯著減輕組織學(xué)上炎癥活動(dòng)度顯著減輕 HBsA
18、g血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換持續(xù)持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(自發(fā)血清轉(zhuǎn)換(自發(fā) 或干擾素誘導(dǎo)或干擾素誘導(dǎo)611611)明顯有明顯有利于長期轉(zhuǎn)歸利于長期轉(zhuǎn)歸(生存利益、無疾患生存期生存利益、無疾患生存期) 1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. Hepatology
19、2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸 HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換病情緩解防止HCC 生存期延長Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004 84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率無無并發(fā)癥患者的比例并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療
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