膽囊膽固醇結(jié)石病的成因及發(fā)病機(jī)制

1、膽囊膽固醇結(jié)石病的成因及發(fā)病機(jī)制顧鑫膽石病是全球常見(jiàn)病, 我國(guó)患病率在10%左右. 其中膽囊膽固醇結(jié)石占大多數(shù), 是膽石病結(jié)石的主要類型膽囊膽固醇結(jié)石病機(jī)制的研究,已從Admirand和Small基于熱力學(xué)的生理化學(xué)解釋轉(zhuǎn)移到多種因素綜合作用的結(jié)果一、膽汁中的蛋白1、黏蛋白2、免疫球蛋白3、氨基肽酶N（APN）4、泡蛋白5、載脂蛋白6、膽汁中的凝血因子1、黏蛋白+膽囊黏膜中黏蛋白含量發(fā)現(xiàn)膽石較對(duì)照組明顯增高；+Lee在膽石動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)黏蛋白可相互集聚形成不易溶解的膠樣物質(zhì)；+孫立波發(fā)現(xiàn)在倉(cāng)鼠膽石模型成模過(guò)程中膽囊黏膜中黏蛋白濃度分泌明顯增加；2、免疫球蛋白Swidsinki等對(duì)膽固醇結(jié)石中特

2、異性擴(kuò)增細(xì)菌16srRNA基因片斷通過(guò)PCR產(chǎn)物克隆鑒定證明,多數(shù)膽固醇結(jié)石內(nèi)存在細(xì)菌DNA殘留；Pamela應(yīng)用蛋白印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)膽石中均有分子量為22KD和28KD的免疫球蛋白Fab片段存在,其中后者能縮短成核時(shí)間；3、氨基肽酶N（APN)是細(xì)胞表面表達(dá)的一種糖蛋白,曾用名氨基肽酶M、亮氨酸氨肽酶、抗原CD13,廣泛存在于人體各組織,尤以肝臟、腎臟、小腸含量最高,膽汁中APN主要來(lái)源于膽小管上皮細(xì)胞膜表面。Zijlstra等證實(shí)了肝膽汁和膽囊膽汁中具促成核活性的糖蛋白是APN;研究發(fā)現(xiàn),膽固醇結(jié)石患者膽汁APN活性較自身膽管膽汁顯著升高4、泡蛋白膽汁泡是肝臟分泌過(guò)飽和膽固醇的主要載體,泡中含

3、有膽固醇、磷脂及少量蛋白質(zhì),泡的聚集和融合是膽固醇成核的關(guān)鍵步驟,泡蛋白是此過(guò)程的始動(dòng)因素；HRPConA染色借助掃描電鏡證實(shí)泡蛋白參與泡的聚集和融合、增加泡相膽固醇飽和度,有利于膽固醇結(jié)晶的析出；5、載脂蛋白膽囊膽固醇結(jié)石組與正常對(duì)照組比較，HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）及ApoB（載脂蛋白B）存在差異；血清低HDL水平可能是膽道膽固醇分泌增高進(jìn)而促膽囊膽固醇結(jié)石形成的重要因素；清道夫受體B族I型(SRBI)是肝臟選擇性攝取HDL的受體；肝臟HDL受體SRBI動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)膽道膽固醇高分泌與低血漿HDL水平以及的顯著誘導(dǎo)增加有關(guān)；Apo-B是LDL的主要載脂蛋白,也是肝臟LDL

4、受體主要的配體蛋白,可通過(guò)受體介導(dǎo)作用參與肝臟對(duì)LDL中膽固醇酯的攝?。籄po-B升高可能通過(guò)受體介導(dǎo)作用促進(jìn)肝臟攝取更多的LDL,降低血清LDL水平,增加膽汁中膽固醇的含量,最終導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的形成；Apo-A1是HDL的主要載脂蛋白，Apo-A1能促使膽汁中膽固醇從黏膜向漿膜轉(zhuǎn)運(yùn),降低膽固醇在膽汁中的濃度。6、膽汁中的凝血因子膽汁中纖溶酶原激活物抑制劑明顯高于正常膽汁，提示纖維蛋白可能參與膽石的形成；纖維蛋白是一種糖蛋白,在一定條件下很容易交聯(lián)成絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。二、基因和遺傳學(xué)因素1、膽石癥患者肝臟脂質(zhì)代謝異常的特點(diǎn)表現(xiàn)為與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)異常增高：三磷酸腺苷結(jié)合盒(ATP bindin

5、g cassette,ABC)G5/G8的調(diào)控基因核受體-肝臟X受體(liver X receptor,LXR) 及肝臟高密度脂蛋白受體-B1型清道夫受體(scavenger receptor B type,SRB1) ；2、多態(tài)性臨床研究顯示在ABCG8 的Y54C和T400K兩位點(diǎn)存在較強(qiáng)的連鎖不平衡, T400K可能是男性膽石病的遺傳標(biāo)記位點(diǎn)；3、研究發(fā)現(xiàn)NPC1L1基因和蛋白表達(dá)在女性膽石癥患者中明顯降低, 并與膽汁膽固醇相對(duì)含量以及膽固醇飽和指數(shù)呈負(fù)相關(guān);4、NPC1L1與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory element binding pro

6、tein 2,SREBP2 )基因表達(dá)呈正相關(guān), 提示NPC1L1 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受到SREBP2的調(diào)控；5、近期研究顯示膽石患者空腸黏膜NPC1L1基因表達(dá)顯著增加, 同時(shí)ACAT2 基因表達(dá)也增加；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí), 藥物ezetimibe抑制NPC1L1或者靶向阻斷Acat2 基因, Apo B48 基因等均可以降低小腸膽固醇攝取而預(yù)防小鼠膽石的形成；6、有研究顯示膽石患者的膽囊CCK受體數(shù)目減少、受體表達(dá)降低以及信號(hào)傳導(dǎo)減弱；纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）是新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)膽囊舒張的因子,Choi等通過(guò)小鼠Fgf15 基因敲除、膽囊的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、CCK與FGF19/FGF15的不同作用等系列精細(xì)研究證實(shí)了膽囊充盈的激素調(diào)節(jié)現(xiàn)象,我們檢測(cè)發(fā)現(xiàn), 除回腸末端外, 人體膽囊黏膜FGF19mRNA表達(dá)水平也較高;7、致石基因的存在在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，在小鼠，lith-1和lith-2的重要性已肯定，ABCB11的基因被認(rèn)為是lith-1最有可能的候選基因，F(xiàn)XR基因編碼的法尼醇X受體(FXR)