病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響課堂PPT

1、1 三 病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響 1.病毒感染引起的免疫抑制 近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時性免疫抑制。如麻疹病毒、風疹病毒、cmv等感染，急性期和恢復期患者外周血淋巴細胞對特異性抗原和促有絲分裂原 (pha、cona) 的反應減弱。同時，對結核菌素皮膚試驗也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況，一般可持續(xù)1-2個月，以后逐漸恢復 2 病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進某些腫瘤的生長，使疾病進程復雜化。3 2.病毒感染對免疫活性細胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起aids的人類免疫缺陷病毒(hiv)對輔助性t細胞(cd4+)具有強親和性和殺傷性。因而在

2、感染者出現(xiàn)cd4+細胞減少，cd8+細胞數(shù)相對增多，兩種細胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性t細胞數(shù)量減少，細胞免疫功能低下,極易合并條件致病性微生物(真菌、病毒、細菌)或寄生蟲(卡氏肺囊蟲)感染，或并發(fā)腫瘤(如kaposi肉瘤)，成為aids死亡率極高的原因 4 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機體細胞結合，改變細胞表面結構成為“非已物質(zhì)”，這些細胞可成為靶細胞而受到免疫細胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 5第二節(jié) 抗病毒免疫 宿主的抗病毒免疫,由天然非特異性免疫及獲得的不可分割特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用 一

3、、干擾素與nk細胞 非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機制外，干擾素與自然殺傷細胞占有突出的地位，機體對病毒入侵的最早的應答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對病毒感染細胞的殺傷作用6 （一）干擾素 1 定義 ifn是由病毒或其他ifn誘生劑誘使人或動物細胞產(chǎn)生的一類糖蛋白 2 ifn的性質(zhì)與作用 ifn分子量小，20保存時間較長，56可可被滅活，可被蛋白水解酶破壞 * 具有廣抗病毒活性譜 * 抗腫瘤作用（抑制腫瘤生長） * 免疫調(diào)節(jié)作用 7 3 ifn的種類 由人類細胞產(chǎn)生的ifn，按其抗原性分成3類 ifn 由白細胞產(chǎn)生 ifn 由成纖維細胞產(chǎn)生 ifn 由t淋巴細胞產(chǎn)生 ifn和ifn又稱為型i

4、fn， ifn又稱為型或免疫ifn，是一種細胞因子 8 4 ifn 誘生的機理 病毒以及polyic 以及細菌的內(nèi)毒素均具有誘生型ifn的作用 ifn 的誘生受基因控制。 在正常情況下，存在于細胞核內(nèi)的ifn結構基因處于抑制狀態(tài)，不產(chǎn)生ifn。這種抑制狀態(tài)是由基因系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)基因通過產(chǎn)生ifn結構基因抑制蛋白來實現(xiàn)的。它抑制了操縱基因的作用，因而結構基因就處于抑制狀態(tài)。當ifn誘生劑進入細胞后，即與抑制蛋白相結合而使其失去抑制作用，因而操縱基因和結構基因的功能就被活化，指導ifn的合成 9 5.ifn抗病毒的作用機理 ifn不能直接抗病毒而是作用宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白。/ 細胞受體 經(jīng)信號傳導

5、一系列過程 合成數(shù)種抗病毒蛋白包括蛋白激酶、2-5a合成酶和磷酸二脂酶，分別從降解mrna、抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯等方面發(fā)揮抗病毒作用 / 活化巨噬細胞、nk細胞，促進殺傷性t細胞的作用 干擾素還可促進巨噬細胞fc受體的表達，誘導腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，促進巨噬細胞的吞噬與抗原的加工、提呈等發(fā)揮抗病毒作用 10各型干擾素的特性與功能比較11 二、特異性抗病毒免疫 病毒的各種結構蛋白以及少數(shù)dna多聚酶抗原性強，感染后能引起機體產(chǎn)生特異性免疫應答。中和抗體可中和游離的病毒體，主要對再次侵入的病毒有預防作用?？贵w也可與病毒感染的細胞表面抗原結合，在補體或抗體依賴性殺傷細胞（adcc）參與下發(fā)揮殺傷病毒感

6、染的 細胞的作用。細胞免疫的殺傷性t細胞（ctl）通過殺傷病毒感染的靶細胞，清除病毒后是機體恢復健康的主要機制?；罨膖細胞所分泌的多種細胞因子如-干擾素、tnf等也對清除病毒有利 12(一) 體液免疫的抗病毒作用 受病毒感染后，機體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體 、補體結合抗體 及血凝抑制抗體等。這些抗體主要是igg、igm和iga。ntab能消除病毒的感染性，是唯一具有保護作用的抗體。cfab、hiab一般沒有保護作用，可用于血清學診斷 13 1.ntab的作用機理 ntab是針對病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒

7、。若ntab與抗原形成的復合物有利于吞噬細胞的吞噬清除。ntab在受感染的機體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進入靶器官，對于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴散的作用。由于ntab不能透過細胞膜，對已進入細胞的病毒，難以發(fā)揮中和作用。ntab的抗病毒作用，主要是預防感染的發(fā)生及蔓延 14 2.具有抗病毒作用的免疫球蛋白(ig) (1)igg 約占ig的35%，是主要的ntab，又是唯一可通過胎盤的ig。一般生后6個月以內(nèi)的嬰兒，因體內(nèi)保留有母親通過胎盤傳給的igg，這一期間很少患病毒性傳染病 (2)igm 分子量大，是多聚體ig，出現(xiàn)于病毒感染或疫苗接種的早期，有中和作用但不如igg強。因其

8、出現(xiàn)于機體感染早期，并且消失較快，故檢出特異性igm，可做為在近期已發(fā)生感染的標志，若從新生兒臍帶血中檢出特異性igm，可做為胎內(nèi)病毒感染的證據(jù) (3)iga 呼吸道和消化道粘膜產(chǎn)生的分泌型iga (siga) ，可在局部發(fā)揮抗病毒作用 15 3.抗體對靶細胞的作用 (1) 對靶細胞的傷害 抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對于表面有病毒編碼抗原的靶細胞也具有促進溶解 (有補體參加) 和促進吞噬 (調(diào)理) 的作用。如果靶細胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅 (2) adcc機制 nk 細胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細胞的作用，稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用(ad

9、cc)。這一免疫機制只需少量特異性抗體16干擾素與抗病毒抗體作用的比較17（二）細胞免疫的抗病毒作用 病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時，細胞免疫機制中起主要作用： 受病毒抗原作用而分化成熟的cd8 t細胞（ctl),能特異地識別病毒感染細胞并使之裂解,從而阻斷了病毒的復制過程，終止感染 抗原活化cd4t細胞(th1)產(chǎn)生il-2、ifn-、tnf等細胞因子，強化nk細胞和m功能，誘導局部炎癥反應，有利于控制和消除病毒感染18 三 免疫病理作用 1 體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、hsv、流感病毒等侵入細胞后，能誘發(fā)細胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性

10、抗體結合，在補體參與下引起細胞的破壞 19 有些病毒感染后，病毒抗原與其相應抗體結合的免疫復合物可長期存在于機體血流中。當這種免疫復合物沉積在腎毛細血管基底膜上，激活補體后可引起型變態(tài)反應，造成局部組織損傷，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等癥狀。若沉積在關節(jié)滑膜部位，則形成關節(jié)炎，如病毒性肝炎患者的關節(jié)改變。若發(fā)生在肺部，造成細支氣管炎和肺炎，如嬰兒呼吸道合胞病毒感染20 2 細胞免疫在某些病毒感染的恢復上起著重要作用。但特異性細胞毒性t細胞 (ctl) 可以同時損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細胞。病毒蛋白亦可因與宿主細胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導致自身免疫應答。對近700種dna病毒和rna病毒的病

11、毒蛋白進行核苷酸序列分析和用單克隆抗體分析，發(fā)現(xiàn)4%與宿主組織蛋白有共同的抗原決定簇 21 例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后發(fā)生的腦炎因不能從患病腦組織中分離出病毒，故推測可能是因共同抗原引起的自身免疫病，又如在慢性肝炎中，也有因病毒感染構成的自身免疫，使機體產(chǎn)生對肝細胞某些蛋白的特異性細胞免疫 22 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可因改變了宿主細胞膜的抗原性，或使正常情況下隱蔽在細胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機體細胞結合，改變細胞表面結構成為“非已物質(zhì)”，這些細胞可成為靶細胞而受到免疫細胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 例如，慢性肝炎患者中有部分患者存在

12、對肝細胞蛋白的自身抗原或細胞免疫。腮腺炎病毒感染后期可發(fā)生腦炎，都屬于免疫病理損傷232425第25章病毒感染的檢查方法與防治原則262728293031在流感病毒的分離培養(yǎng)中最，敏感的而而特異的是雞胚接種，并用血凝和血凝抑制試驗以確定病毒。此外，細胞培養(yǎng)也可應用，接種動物分離培養(yǎng)的方法目前很少應用，但狂犬病毒及乙型腦炎病毒的分離與鑒定中還需應用動物接種，并結合用特異抗體作中和試驗或作免疫熒光染色以鑒定病毒種類3233 2 檢測抗體：用病毒特異性抗原可以檢測感染者血清中的igm，檢測病毒特異性igm抗體可診斷急性感染，特別是igm抗體的存在對證實孕婦感染風疹病毒尤為重。 另外，檢測早期抗體可以

13、快速診斷病原體 利用特異抗原檢測igg類抗體，則需早期和恢復期雙份血清，且抗體效價4倍以上增高方有診斷意義。 此外，分子生物學檢測技術、氣相色譜技術等，均可用來分析和鑒定病毒感染 343536373839第二節(jié)抗病毒治療病毒感機體引起疾病是病毒與機體相互作用的結果.因此,抗病毒治療應采取既針對病毒又針對機體的綜合措施,即一方面選用抑制病毒復制的藥物或制劑,另一方面需采用提高機體免疫應答,促進消滅病毒感染細胞404142(一) 核苷類似物 核苷類似物是最早用于臨床的抗病毒藥物，他是用合成的異常嘧啶取代病毒dna前體的胸腺嘧啶，通過使異常嘧啶摻入到子代dna中，阻抑子代病毒基因的合成與表達，從而抑

14、制病毒的復制或復制出的病毒失去感染性 1 碘尿苷（idu，皰疹凈）用于治療眼皰疹病毒感染。除可作用于病毒dna，同時也摻入細胞的dna組織細菌dna合成，具有一定的毒性43 2.無環(huán)鳥苷（acv，阿昔洛韋)和丙氧鳥苷 (dhpg)，是新一代核苷類似物。此藥受病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶作用而磷酸化后，方可對病毒dna起作用。 由于正常細胞中無無環(huán)鳥苷。因此，僅在有病毒感染的細胞中發(fā)揮抗病毒作用，對病毒具有選擇性，對宿主細胞毒性很小，主要用于皰疹病毒感染引起的單純皰疹、生殖器皰疹及帶狀皰疹。丙氧鳥苷治療效果比無環(huán)鳥苷強100倍，但毒性也較高44 3 二脫氧胞嘧啶核苷 1992年批準使用，亦為核苷類

15、似物，用于hiv感染以及hbv感染 4 另一種核苷類藥物(3tc)，1995年批準使用的核苷類似物，抑制hiv的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒dna合成，用于hiv和hbv感染的治療 5 3氮唑核苷即病毒唑 抑制dna與rna合成，用于流感病毒和呼吸道合胞病毒感染的治療，但因其對細胞核酸也有抑制作用，故副作用較多45 （二） 病毒蛋白酶抑制物 有些病毒本身除可編碼病毒復制和轉(zhuǎn)錄后剪接、加工酶外，還可有降解大分子病毒蛋白的酶，因此根據(jù)病毒蛋白酶的結構進行設計并研制病毒蛋白酶抑制劑。在hiv中已設計出針對逆轉(zhuǎn)錄病酶及蛋白酶活性位點的抑制劑，其商品名為intonavir及ritonavir。華裔美國科學家用3tc加

16、蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療hiv，被稱為“雞尾酒”治療方案，可較長期抑制病毒復制，受到普遍重視 46三 其他 干擾素和干擾素誘生劑以及細胞因子il-12，tnf和一批中藥等天然藥物如黃芪、板藍根、大青葉等也具有抑制病毒復制的作用 ifn治療乙型及丙型肝炎也有效，對hbeag陽性的慢性肝炎，hbeag的消失率可從7.3%升至25%， ifn對丙型肝炎效果更好，有效率可達40%，也可用于治療人乳頭瘤病毒及鼻病毒感染 中藥對腸道病毒、呼吸道病毒、蟲媒病毒、肝炎病毒感染有一定防治作用47四抗病毒基因治療選擇病毒基因組中的靶基因，然后設計互補的dna序列片段，通過反義寡核苷酸與病毒關鍵基因結合后，可阻礙dna

17、的復制與rna的轉(zhuǎn)錄。對rna的反義寡核苷酸通過與靶基因mrna互補結合后，阻礙病毒mrna與核糖體結合而阻礙轉(zhuǎn)譯病毒蛋白等。這類抗病毒制劑主要問題是成本費高，制劑不穩(wěn)定。迄今被批準用于臨床的只有針對抗巨細胞病毒的反義核酸，局部用于巨細胞病毒感染的脈絡膜和視網(wǎng)膜炎48五 免疫抑制劑 鑒于病毒中和抗體可阻斷病毒進入易感細胞，因此抗病毒的特異免疫不僅用于預防，而且可用于治療。我國已用針對乙腦病毒包膜抗原單的單克隆抗體治療乙腦患者，有較好療效?，F(xiàn)已有重組表達人源單克隆抗體作為治療單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒、及hiv病毒的治療疫苗。狂犬疫苗是在潛伏期內(nèi)注射，也被視為一種治療性疫苗49第三節(jié) 抗病毒感染

18、的預防 迄今為止很多病毒感染尚無有效的治療方法，故積極預防顯得十分重要?？捎靡呙缱魅斯ぷ詣用庖?，或以免疫介質(zhì) (免疫球蛋白、干擾素等) 進行人工被動免疫或過繼性免疫。50 1 常規(guī)活疫苗 （即減毒活疫苗 )，通常是用自然或人工選擇法 (如溫度敏感株) 篩選的對人低毒或無毒的變異株制成的疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎、流感、麻疹的減毒活疫苗等 2 滅活全病毒疫苗 應用物理或化學方法使病毒完全滅活而制成的疫苗。常用的有乙型腦炎、狂犬病、流感等滅活疫苗 51 3.基因工程疫苗 利用基因工程制備新型生物制品，如將編碼病毒特異抗原的基因提取出來，用合適的載體將此段基因帶入真核或原核細胞的基因組中，隨著細胞的繁殖，帶

19、有病毒目的基因的細胞dna(包括質(zhì)粒)可翻譯合成病毒的特異性抗原。此法可大大降低成本，但制備技術要求高，疫苗的后處理也較困難 52 4.核酸疫苗 包括dna疫苗 和rna 疫苗是由載體和編碼病原體某種抗原的cdna或mrna構建而成，主要是以直接注射的方式被導入機體。進入機體的核酸疫苗能夠表達蛋白，進而誘生各種免疫應答。目前，研究較多的是dna疫苗 53核酸疫苗刺激機體產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫應答過程類似于病原微生物感染或病毒活疫苗接種。因其能誘導ctl，故核酸疫苗可以預防細胞內(nèi)感染性疾病；攝入dna質(zhì)粒不能使宿主產(chǎn)生抗dna抗體，也不引起宿主自身免疫??；不需低溫保存，可以制成干粉劑便于貯存和使

20、用。核酸疫苗因具有上述優(yōu)點，可能成為新一代疫苗，在臨床感染性疾病如乙型肝炎和流感等的預防方面發(fā)揮作用54 5 其他類型的疫苗 處于研究的還有模擬病毒表位的合成肽疫苗、抗獨特型抗體疫苗、表達多種病毒表位的新型多價聯(lián)合疫苗等，但因免疫原性低，或還需要數(shù)種表位間的干擾或協(xié)同作用的研究，目前還沒有成熟的產(chǎn)品 55 6 人工被動免疫的制劑 有免疫血清和丙種球蛋白，或與細胞免疫有關的轉(zhuǎn)移因子等。注射人免疫球蛋白對甲型肝炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等是一種緊急預防措施，可使接觸病原者不出現(xiàn)癥狀或僅出現(xiàn)輕微癥狀。近年來有人應用含有高滴度抗hbs的乙肝免疫球蛋白(hbig)預防乙型肝炎有一定效果。在使用免疫球蛋白時因其半衰期短，故應注意有效期 56第26章 呼吸道病毒57 第一節(jié) 流感病毒 流行性感冒病毒，簡稱流感病毒屬正粘病毒科，包括甲、乙、丙3個型。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，曾多次引起世界性大流行。在1918-1919年的災難性大流行中，全世界有2000萬人死于流感，而據(jù)最新資料，僅1998年初春日本中小學生就有88萬人罹患流感，已死亡16人；乙型流感病毒對人類致病性較低，常局部爆發(fā)；丙型流感病毒主要侵犯嬰幼兒或只引起人類輕微的上呼吸道感染，很少流行 58 一、生物學性狀 (一) 形態(tài)與結構 流感病毒呈球形，直徑80-120nm，初次從患者分離出的病毒呈絲狀或桿狀。病毒體的結構從內(nèi)