羧基的保護(hù)與脫保護(hù)

1、羧基的保護(hù)與脫保護(hù)羧基的保護(hù)與脫保護(hù)羧基的保護(hù)與脫保護(hù)羧基的保護(hù)與脫保護(hù)二、酯化法保護(hù)羧基二、酯化法保護(hù)羧基三、用酰胺和酰肼來保護(hù)羧基三、用酰胺和酰肼來保護(hù)羧基 四、酯的保護(hù)四、酯的保護(hù)一、概述一、概述羧基的保護(hù)與脫保護(hù)一、概述一、概述n羧基存在于許多具有生物活性和合成價(jià)值的化合羧基存在于許多具有生物活性和合成價(jià)值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯等抗菌素的物中，如氨基酸、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯等抗菌素的前體等。前體等。n保護(hù)羧基的方法保護(hù)羧基的方法n1. 酯化法；酯化法；n2. 形成酰胺或酰肼。形成酰胺或酰肼。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)二、酯化法保護(hù)羧基二、酯化法保護(hù)羧基n1.酯的制備方法酯的制備方法

2、n(1)由酸和醇直接制備由酸和醇直接制備 n甲基、乙基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲基、乙基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、甲氧基芐基、4-吡啶甲基、吡啶甲基、,-三氯乙基、三氯乙基、-甲基硫代乙基、甲基硫代乙基、-對(duì)甲苯磺酰乙基以及對(duì)甲苯磺酰乙基以及-對(duì)硝基對(duì)硝基苯基硫代乙基等的酯類，均能直接由酸與相應(yīng)的苯基硫代乙基等的酯類，均能直接由酸與相應(yīng)的醇制備得到。醇制備得到。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)n最常用的方法是將酸與過量醇在酸性條件最常用的方法是將酸與過量醇在酸性條件下催化加熱制得下催化加熱制得 。n酸催化劑的性質(zhì)可以允許有較大不同，磷酸催化劑的性質(zhì)可以允許有較大不同，磷酸、芳基磺酸

3、、烷基硫酸酯和酸性離子交酸、芳基磺酸、烷基硫酸酯和酸性離子交換樹脂等都可應(yīng)用換樹脂等都可應(yīng)用 。(1) 由酸和醇直接制備由酸和醇直接制備羧基的保護(hù)與脫保護(hù)n三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亞硫酰氯、三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亞硫酰氯、吡啶吡啶/ 對(duì)甲苯磺酰氯、吡啶對(duì)甲苯磺酰氯、吡啶/氯化氧磷等都與氯化氧磷等都與三氟乙酸酐相似，可作為直接酯化的催化劑。三氟乙酸酐相似，可作為直接酯化的催化劑。n丙酮二甲基縮醛可用來直接生成甲酯，此試劑丙酮二甲基縮醛可用來直接生成甲酯，此試劑在反應(yīng)過程中可清除形成的水，同時(shí)釋放反應(yīng)在反應(yīng)過程中可清除形成的水，同時(shí)釋放反應(yīng)所需的甲醇所需的甲醇 。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)C

4、lOCH2Cl叔丁醇鉀二氯甲烷OOCH2ClC(CH3)3n這是制備酯的常規(guī)方法，由易得的醇與酰氯在這是制備酯的常規(guī)方法，由易得的醇與酰氯在堿堿 (如吡啶如吡啶) 催化下反應(yīng)制得，此法經(jīng)常用來催化下反應(yīng)制得，此法經(jīng)常用來制備叔丁酯。制備叔丁酯。(2) 由酰鹵與醇作用制備由酰鹵與醇作用制備 羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(3) 由酸酐與醇作用制備由酸酐與醇作用制備 n在堿催化下，醇和酸酐起反應(yīng)同樣是一個(gè)可在堿催化下，醇和酸酐起反應(yīng)同樣是一個(gè)可靠的酯化方法?？康孽セ椒?。n以許多羧酸來說，最方便的酯化方法是：先以許多羧酸來說，最方便的酯化方法是：先與三氟乙酸酐等形成一個(gè)無需分離的混合酸與三氟乙酸酐等形成一個(gè)無

5、需分離的混合酸酐，再與醇作用形成相應(yīng)的酯類。酐，再與醇作用形成相應(yīng)的酯類。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(4) 由鹵代物與羧酸鹽或羧酸作用制備由鹵代物與羧酸鹽或羧酸作用制備 OONa+BrPhPhPh苯，回流3-5H85%-95%OOPhPhPhCH3SiICH3CH3+NSNH2OOOHOCH3OMCNSNHOOOISi(CH3)3(H3C)3Sin活化的鹵代物與羧酸的堿金屬鹽、銀鹽或銨鹽活化的鹵代物與羧酸的堿金屬鹽、銀鹽或銨鹽作用都可得到相應(yīng)酯類化合物，而且產(chǎn)率很高。作用都可得到相應(yīng)酯類化合物，而且產(chǎn)率很高。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(5) 由酯交換法制備由酯交換法制備 n酯交換反應(yīng)酯交換反

6、應(yīng)，即酯與醇即酯與醇/酸酸/酯（不同的酯）在酯（不同的酯）在酸或堿的催化下生成一個(gè)新酯和一個(gè)新醇酸或堿的催化下生成一個(gè)新酯和一個(gè)新醇/酸酸/酯的反應(yīng)。酯的反應(yīng)。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(6) 由羧酸與烯作用制備由羧酸與烯作用制備 CH3CH3CH3OHCH3CH2CH3CH2OCH3OCH3CH3CH3CH2OHCH3OCH3CH2CH3+羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(7) 由重氮烷類與羧酸作用制備由重氮烷類與羧酸作用制備 n由重氮烷和羧酸成酯是一個(gè)條件溫和且產(chǎn)率常為由重氮烷和羧酸成酯是一個(gè)條件溫和且產(chǎn)率常為100%的方法。特別適于制備甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯，的方法。特別適于制備甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯

7、，但其缺點(diǎn)是產(chǎn)量低，不能大量制備。但其缺點(diǎn)是產(chǎn)量低，不能大量制備。OCOOHCH2N2OCOOCH3羧基的保護(hù)與脫保護(hù)（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制備）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制備NSNH2OOOHOCH3OCH3SiNHSiCH3CH3CH3CH3CH3NSNHOOOOCH3OSi(CH3)3(H3C)3SiMC+羧基的保護(hù)與脫保護(hù)2 .幾種典型的酯保護(hù)基幾種典型的酯保護(hù)基n簡(jiǎn)單的烷基酯作為羧酸的保護(hù)基在有些簡(jiǎn)單的烷基酯作為羧酸的保護(hù)基在有些情況下并不適用。情況下并不適用。n其原因往往是由于最后需用皂化反應(yīng)來其原因往往是由于最后需用皂化反應(yīng)來除去酯基。除去酯基。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(1)

8、 甲酯和乙酯甲酯和乙酯n甲酯和乙酯作為羧酸的保護(hù)基對(duì)一系列合成操甲酯和乙酯作為羧酸的保護(hù)基對(duì)一系列合成操作十分適用。例如，以酯的形式進(jìn)行的烷基化作十分適用。例如，以酯的形式進(jìn)行的烷基化反應(yīng)和各種縮合反應(yīng)，隨后酯基在酸或堿的催反應(yīng)和各種縮合反應(yīng)，隨后酯基在酸或堿的催化下水解除去。偶爾酯基也可用熱解反應(yīng)消去?；滤獬?。偶爾酯基也可用熱解反應(yīng)消去。n實(shí)際上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代實(shí)際上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之。甲基的衍生物主要是芐基類型，可用溫和之。甲基的衍生物主要是芐基類型，可用溫和條件下的酸處理或氫解脫除。條件下的酸處理或氫解脫除。 羧基的保護(hù)與脫保護(hù)n乙基衍生物主要是

9、乙基衍生物主要是,三氯乙基等，其它三氯乙基等，其它類型保護(hù)基如類型保護(hù)基如其保護(hù)功能與三氯乙基相類似。其保護(hù)功能與三氯乙基相類似。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(2) 叔丁酯叔丁酯n叔丁酯不能氫解，在常規(guī)條件下也不被氨解及堿催叔丁酯不能氫解，在常規(guī)條件下也不被氨解及堿催化水解，但叔丁基在溫和的酸性條件下可以異丁烯化水解，但叔丁基在溫和的酸性條件下可以異丁烯的形式的形式脫去脫去。n在青霉素的合成中，可選擇性地裂開叔丁酯以便形在青霉素的合成中，可選擇性地裂開叔丁酯以便形成成-內(nèi)酰胺；在菌霉素的合成中和在容易還原的酮內(nèi)酰胺；在菌霉素的合成中和在容易還原的酮的制備中，都可用叔丁基來保護(hù)羧基。的制備中，都可用叔丁基

10、來保護(hù)羧基。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)RCOOH = 脂肪酸，氨基酸，青霉素。脂肪酸，氨基酸，青霉素。RCOOH = 一種青霉素一種青霉素 。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)(3) 芐基芐基 、取代芐基及二苯甲基酯類、取代芐基及二苯甲基酯類n這類酯是一種有價(jià)值的保護(hù)基，其制備可用這類酯是一種有價(jià)值的保護(hù)基，其制備可用經(jīng)典的方法及前述的反應(yīng)制備。經(jīng)典的方法及前述的反應(yīng)制備。n這類酯保護(hù)基的特點(diǎn)在于它們能很快地被氫這類酯保護(hù)基的特點(diǎn)在于它們能很快地被氫解除去。在青霉素合成中，芐酯不被溫和的解除去。在青霉素合成中，芐酯不被溫和的酯水解條件破壞，最后需由氫解除去芐酯。酯水解條件破壞，最后需由氫解除去芐酯。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)

11、n芐酯和對(duì)硝基芐酯也可作為羧基的保護(hù)基，一個(gè)芐酯和對(duì)硝基芐酯也可作為羧基的保護(hù)基，一個(gè)典型的例子就是其在氨基的?；苌锖铣芍械牡湫偷睦泳褪瞧湓诎被孽；苌锖铣芍械膽?yīng)用。應(yīng)用。n在苯酯和縮酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的在苯酯和縮酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的作用，但二苯甲酯在酸存在條件下的溶劑化分解作用，但二苯甲酯在酸存在條件下的溶劑化分解太快，因此在酸性條件下不易作羧基保護(hù)基。太快，因此在酸性條件下不易作羧基保護(hù)基。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)nRCOOH = 一種青霉素一種青霉素 。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)三、用酰胺和酰肼來保護(hù)羧基三、用酰胺和酰肼來保護(hù)羧基 n酰胺和酰肼對(duì)酰胺和酰肼對(duì)脫除脫除酯

12、類的堿性水解條件穩(wěn)定酯類的堿性水解條件穩(wěn)定；酯酯類對(duì)能有效脫解酰胺的亞硝酯和用于裂解酰肼的類對(duì)能有效脫解酰胺的亞硝酯和用于裂解酰肼的氧化劑氧化劑也也穩(wěn)定穩(wěn)定。所以。所以二者可以互補(bǔ)。二者可以互補(bǔ)。n制備酰胺和酰肼的經(jīng)典方法是以酯或酰氯分別與制備酰胺和酰肼的經(jīng)典方法是以酯或酰氯分別與胺或肼作用制備，也可直接從酸制得。胺或肼作用制備，也可直接從酸制得。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)n酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成中它們可被亞硝酸轉(zhuǎn)化為疊氮化物，使得縮合中它們可被亞硝酸轉(zhuǎn)化為疊氮化物，使得縮合反應(yīng)容易發(fā)生。反應(yīng)容易發(fā)生。羧基的保護(hù)與脫保護(hù)四、酯的保護(hù)四、酯的保護(hù)n酯和內(nèi)酯的保護(hù)可視為羧基的間接保護(hù)，而且酯和內(nèi)酯的保護(hù)可視為羧基的間接保護(hù)，而且酯須有酯須有-活潑氫，否則反應(yīng)很復(fù)雜?；顫姎?，否則反應(yīng)很復(fù)雜。n酯在引進(jìn)保護(hù)基后，在很多條件下穩(wěn)定，如