STP-VP-20130B萬能粉碎機清潔驗證方案

1、文件編號：stp-vp-201 文件名稱：30b萬能粉碎機清潔驗證方案 第 8 頁 共 8 頁1. 概述30b萬能粉碎機是口服固體制劑車間粉碎用設備，由于30b萬能粉碎機要經常更換品種生產，為防止污染和交叉污染，需通過有效的清洗將上批藥品殘留在生產設備中的物質減少到不會影響下批藥品療效、質量和安全性的程度。因此建立規(guī)范的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后設備表面殘余物不超過預先確定的殘余物限量。2. 驗證目的為確認30b萬能粉碎機的清潔程序能夠使設備清潔后表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染和交叉污染，特制定本驗證方案，進行驗證。3. 職責3.1驗證領導小組3.1.1負責驗證方案的審批

2、。3.1.2負責果驗證數據及結的審核。3.1.3負責驗證報告的審批。3.1.4負責發(fā)放驗證證書。3.1.5負責再驗證周期的確認。3.2驗證小組3.2.1負責起草驗證方案。3.2.2負責設備的清潔。3.2.2負責驗證的協調工作。3.2.3負責按驗證方案規(guī)定項目實施驗證。3.2.4負責收集各項驗證、試驗記錄。3.2.5負責起草驗證報告。3.3動力設備部3.3.1負責起草設備清潔規(guī)程3.3.2負責組織試驗所需設備的驗證。3.3.3負責儀器、儀表、量具等的校正。3.3.4負責根據驗證結果，修改設備清潔程序。3.4質量部3.4.1負責組織試驗所需儀器的驗證。3.4.2負責驗證所需標準品、樣品、試劑、試液

3、等的準備。3.4.3負責取樣及對樣品的檢驗。4. 驗證小組成員及分工小組成員分工組長負責制定驗證方案，驗證工作協調，驗證資料、數據收集，驗證報告組員負責30b萬能粉碎機生產后的清潔負責清潔取樣、檢驗負責微生物檢驗5. 驗證時間安排驗證在每批生產后進行，共進行三批。6. 原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對設備清潔程序進行驗證。首先，根據活性成份的最低日治療劑量(mtdd)的千分之一等參數，經科學計算確定各種取樣條件下的殘余物限量，然后，用棉簽擦拭取樣、沖洗溶劑取樣，對取得的樣品進行化學檢驗和微生物檢驗，將所得的結果與可接受限量進行比效。若檢測結果均低于可接受限量，則可證實設備清潔程序的有效性及

4、穩(wěn)定性。7. 驗證所需文件資料進行設備清潔驗證前，所有與驗證有關的設備、儀器已驗證，儀表、計量器具等已校驗合格，檢驗方法已證明符合清潔驗證對準確度、精密度、選擇性的要求，設備、儀器已建立相應的操作、清潔程序。表1.驗證所需的文件資料資料名稱編號存放處30b萬能粉碎機驗證合格證質量部電位滴定儀驗證合格證質量部30b萬能粉碎機使用操作規(guī)程生產部30b萬能粉碎機標準清潔規(guī)程生產部電位滴定儀操作規(guī)程質量部微生物限度檢查標準操作規(guī)程質量部8. 驗證所需試驗條件列出試驗所需的清潔劑、試劑、試液、對照品、取樣工具。表2.驗證所需試驗條件名 稱規(guī)格準備數量備 注白貓洗潔精500ml1瓶每次冰醋酸溶液5ml每次

5、生理鹽水0.9%500ml每次乙醇95%20l每次無菌棉簽15cm20支每次普通取樣瓶500ml2個每次無菌取樣瓶500ml2個每次培養(yǎng)基瓊脂1000ml每次表面皿90mm70個每次9. 選擇參照產品選擇難溶性產品作為參照產品，即格列齊特片。10. 化學驗證及可接受標準10.1參照產品生產結束，按規(guī)定的清潔程序清潔設備，首先對設備表面進行外觀檢查，應無可見殘留物或殘留氣味。10.2有機溶劑沖洗取樣10.2.1目的：評價活性成份的殘留物限度。10.2.2可接受標準：殘留物濃度限度1.60mg/ml10.2.3計算過程：Ø 取格列齊特片的mtdd(40mg)為計算參數Ø 取格列

6、齊特片最小理論批量值u(2.40×107mg)為計算參數Ø 取格列齊特片日最多使用制劑數dd(3)為計算參數Ø 取沖洗溶劑的體積v(2.00×104ml)為計算參數Ø 取安全因子f=10為計算參數Ø 計算公式：殘留物濃度限度c=允許殘留物總量/沖洗溶劑體積 =mtdd/1000×u×1/dd×1/v×1/f=40mg/1000×2.40×107×1/3×1/(2.00×104)×1/10 =1.60mg/ml10.2.4試驗方法：萬能粉

7、碎機工作結束按清潔規(guī)程清潔后，用95%乙醇溶液20l分3次清洗料斗內壁、篩網、磨盤、出料口，混合3次清洗溶液，取清洗溶液500ml為試驗用樣品，精確量取5ml蒸干后用冰醋酸溶液5ml溶解后根據格列齊特片的含量測定法進行樣品殘留物濃度限度測定。11. 微生物驗證及可接受標準11.1最終沖洗水取樣11.1.1可接受標準：50cfu/ml。11.1.2檢驗方法：菌落計數法。11.1.3取樣位置：出料口。11.2表面擦拭取樣11.2.1可接受標準：50cfu/棉簽。11.2.2檢驗方法：菌落計數法。11.2.3取樣位置：料斗內壁、篩網、磨盤、出料口11.2.4取樣操作：將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，每

8、個取樣點擦拭4支棉簽，每棉簽擦拭取樣25cm2面積。12.檢測方法12.1化學取樣檢測方法格列齊特的殘留物限度可接受標準為1.60mg/ml，用格列齊特片含量測定法進行殘留物濃度的測定。12.2微生物取樣檢測采用菌落計數法測定。13.取樣計劃 在生產完參照產品后按清潔規(guī)程實施清潔，清潔完成后進行取樣13.1取樣13.1.1在清洗進行到最終淋洗將結束時，按取樣位置的指示用無菌取樣瓶取兩瓶各500ml淋洗水，取樣過程中應注意避免取樣造成的污染。13.1.2在清洗結束時，按擦拭取樣位置的指示取表面微生物樣。13.1.3清潔完成后，按10.2.4試驗方法用普通取樣瓶取500ml清洗溶液。13.1.4樣

9、品應及時貼上標簽，表明取樣日期、取樣位置號、產品名稱與批號及取樣目的。13.1.5填寫取樣記錄（附件1）。13.2驗證次數：參照產品連續(xù)生產3批，每批清潔后，均應按本驗證方案進行驗證。14.驗證實施經確定的驗證批次生產結束，操作人員按30b萬能粉碎機清潔程序進行清潔，記錄清潔過程。清潔結束后，按取樣計劃進行取樣、檢測，填寫檢測結果記錄（附件2）。三次試驗的結果均應符合預定標準。如果個別檢驗結果超標的情況，必須詳細調查原因。如果有證據表明結果超標是因為取樣、檢驗失誤造成，可將此數據從統(tǒng)計中刪除。否則應判驗證失敗，不得采用重新取樣再檢驗直至合格的做法。這說明清潔規(guī)程存在缺陷，應當根據檢驗結果提供的

10、線索修改清潔規(guī)程再進行驗證。15. 擬訂驗證周期，修改設備清潔程序驗證小組負責根據驗證結果擬訂驗證周期（附件3），動力設備部根據驗證結果修改設備清潔程序。16. 驗證結果評定與結論驗證小組負責收集各項驗證試驗結果及評價記錄、修改后的設備清潔程序，起草驗證報告，報驗證領導小組。驗證領導小組負責對驗證結果進行綜合評審，做出驗證結論，發(fā)放驗證證書，確認設備清潔程序的驗證周期。對驗證結果的評審應包括16.1驗證試驗是否有遺漏？16.2驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據以及是否經過批準？16.3驗證記錄是否完整？16.4驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一

11、步補充試驗？附件：1.設備清潔程序驗證取樣記錄 2.設備清潔程序驗證檢測結果記錄3.設備清潔程序驗證周期附件1stp-vp-201-r-01 廈門天舜制藥有限公司設備清潔程序驗證取樣記錄設備名稱30b萬能粉碎機設備編號取樣點編號取樣點位置取樣方法取樣目的取樣日期確認 取樣人： 年 月 日 驗證小組： 年 月 日附件2stp-vp-201-r-02 廈門天舜制藥有限公司設備清潔程序驗證檢測結果記錄 設備名稱30b萬能粉碎機設備編號檢測項目化學檢測結果微生物檢測結果外觀檢查沖洗溶劑取樣棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣可接受標準無可見殘留物或殘留氣味1.60mg/ml50 cfu/棉簽50cfu/ml取樣點編號確認 檢測人： 年 月 日 驗證小組： 年 月 日附件3stp-vp-201-r-03 廈門天舜制藥有限公司 設備清潔程序驗證周期設備名稱30b萬