腦梗死超早期溶栓治療的進展

1、腦梗死超早期溶栓治療的進展【關(guān)鍵詞】 腦梗死國內(nèi)外動物實驗及臨床觀察均說明促進顱內(nèi)一條主要動脈再通，對受損腦組織的可逆恢復(fù)產(chǎn)生積極影響1。腦梗死溶栓治療的目的是溶解血栓，盡快恢復(fù)梗死區(qū)血液循環(huán)，從而獲得腦血流的早期重灌注，減輕腦缺血程度，減少神經(jīng)細胞死亡及其功能損害2。溶栓治療應(yīng)盡早開始，只有在發(fā)病后6h的超早期治療時間窗內(nèi)，才能起到預(yù)防大面積腦梗死，挽救缺血半影區(qū)和低灌注狀態(tài)的作用3。腦梗死的溶栓治療目的目前仍然處于實驗階段，理想的溶栓劑和最佳溶栓方案還未明確建立，最適宜的溶栓時機和最佳給藥途徑尚有不同的看法，藥物的安全性（出血并發(fā)癥）和有效性（血管再通，再閉塞和臨床效果）正在研究中，影響溶

2、栓效果的一些因素（如血栓或栓子的特征等）也尚在探索中。1 超早期溶栓時間窗的選擇腦動脈閉塞后4，供血中心區(qū)的腦組織在1h壞死，而其周邊的缺血半影區(qū)則34h才會出現(xiàn)缺血性腦損傷，要使缺血梗死灶中心的腦細胞不發(fā)生壞死，只有在此以前及早恢復(fù)腦循環(huán)，使缺血的腦組織重新得到血供，而此后則屬于搶救“缺血半影區(qū)”。目前，普遍接受的治療時間窗是發(fā)病后6h，采用6h作為時間窗的理由是5：（1）根據(jù)動物實驗結(jié)果，表明缺血后3h、6h再灌注病理證實有明顯的半暗帶區(qū)（半影區(qū)），612h、24h只留有很小的半暗帶，24h后則半暗帶消失。（2）許多實驗證明收治時間晚是治療失敗的主要原因。（3）心肌梗死6h內(nèi)靜脈溶栓治療的

3、成功，促使對腦梗死作出類似的治療方案。（4）卒中患者在發(fā)病后36h內(nèi)入院治療是可以做到的。但在人類發(fā)展為腦梗死的時間間隔尚不確知，腦血管閉塞后神經(jīng)細胞存活的確切時間并不十分清楚，故治療時限只能靠大量的隨機對照研究等研究間接證明。近來有關(guān)學者、專家認為溶栓時間不應(yīng)定在6h時間窗內(nèi)，有些患者可適當超出，其理由是：（1）大量動物實驗資料證明，可逆性缺血改變到不可逆性梗死是個動態(tài)過程，而不是固定時間內(nèi)的“全或無”現(xiàn)象，梗死容積常在閉塞后24h達到高峰；微血管研究表明微血管的開放是斑片狀的，提示壞死過程在時空上不是均勻一致的。盡管6h內(nèi)治療可能更為有效，但6h后對那些存活的腦組織還較多的病例仍然有效。（

4、2）正電子發(fā)射體層掃描（PET）研究證明，在卒中發(fā)生后1824h，在最終發(fā)生缺血壞死的區(qū)域內(nèi)能夠檢測到缺血的但仍存活的組織，這些組織是可能獲救的。（3）溶栓治療臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些大腦中動脈閉塞患者發(fā)病8h后血管再通，或有足夠的側(cè)支循環(huán)血流者可改善臨床后果，另一方面，亦有臨床資料證明部分超早期（病后3h內(nèi)）再通者還可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化和神經(jīng)癥狀加重。一部分腦梗死患有可能在6h時限前就有很大一片區(qū)域血流灌注和代謝近乎零，可能是由于動脈閉塞和側(cè)支循環(huán)差所致。這些患者從發(fā)病初就呈現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能損害，因而預(yù)后不良，但若在6h時間窗內(nèi)溶栓，可因血管通而出現(xiàn)致命性出血轉(zhuǎn)變，這類患者不應(yīng)做溶栓治療。2 溶栓藥物的

5、選擇、劑量、溶栓途徑和再通率42.1 溶栓藥物的選擇及其作用機制 臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶（UK）、鏈激酶（SK）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）及重組型組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。t-PA及rt-PA與血栓中的纖維蛋白形成復(fù)合體后，大大增強了與纖溶酶原的親和力，是選擇性纖維蛋白溶解劑，而SK和UK是非選擇性纖維蛋白溶解劑，使血栓及血漿內(nèi)纖溶酶原均被激活，因而誘發(fā)出血的潛在危險較t-PA和rt-PA高。UK容易得到，抗原性小，半衰期短（14min）。SK抗原性大，半衰期較長（1618min），故UK優(yōu)于SK。t-PA半衰期更短（58min）。rt-PA比t-PA有更高的蛋白特異性

6、和更短的半衰期（5min）。其安全性和有效性比t-PA更高，可見r-PA具有更廣闊的前景，但r-PAT和rt-PA價格昂貴，限制了其使用。2.2 溶栓藥物劑量，溶栓途徑和再通率 劑量范圍為：動脈溶栓有效劑量是UK 20170萬u，SK 2.5175萬u，t-PA 20100mg,rt-PA 510mu;靜脈溶栓為UK 100200萬u，SK 75200萬u，t-PA 50100mg，rt-PA 2030mu6。給藥持續(xù)時間通常為30min2h。停藥指征，除上述劑量和時間限制之外，若進行腦血管造影，一旦發(fā)現(xiàn)血管再通，立即停藥，兩種給藥途徑的安全性和有效性相當。動脈溶栓為選擇性（局部）動脈灌注，用

7、超選擇導(dǎo)管插入到閉塞動脈近端，常規(guī)用肝素300u/h與溶栓藥物同時注入。靜脈溶栓劑加入低分子右旋糖酐或5%葡萄糖或生理鹽水靜脈滴注。UK、SK、tPA、rt-PA溶栓治療的再通率，難以確切評價，因均作對照實驗，即刻再通率約為60%，SK、UK和t-PA結(jié)果差別不大。rt-PA似稍好，完全再通率為30%50%，部分再通率為50%92%。安全劑量內(nèi)癥狀改善與劑量增加無關(guān)。3 血管再通的并發(fā)癥3.1 出血并發(fā)癥 各家報道不一。有學者用UK或SK對急性頸動脈系統(tǒng)閉塞局部溶栓，20%出現(xiàn)沒有占位效應(yīng)也無癥狀惡化的出血性梗死；也有學者用UK或rt-PA對動脈局部溶栓，繼發(fā)出血率為21%；還有學者用UK或S

8、K動脈局部溶栓，繼發(fā)出血率為9.5%。有報道為18.8%，另有文獻報道，在發(fā)病90min內(nèi)接受溶栓治療，有癥狀和無癥狀繼發(fā)出血率為4%，在病后8h治療的，繼發(fā)出血率為21%52%。對于是否溶栓治療增加了出血機會，一組rt-PA靜脈給藥溶栓治療出血性栓塞發(fā)生率為42.1%，而對照安慰組為33.39%。Mori等用rt-PA治療時輕度繼發(fā)出血率為26%，而安慰組為32%；用UK對22例大腦中動脈閉塞到早期局部動脈溶栓，繼發(fā)出血率為18%，在無再通組為25%，再通組為10%。Mori的研究似乎說明溶栓誘導(dǎo)的早期再通挽救了血管壁，防止了外滲；但也可能再通發(fā)生較晚，血管壁已受損，恢復(fù)血流會加速出血，有待

9、進一步證實。溶栓治療出血并發(fā)癥除出血性梗死外，還有少數(shù)可發(fā)生腦出血，原因可能有：（1）缺血后血管壁損傷，當血管再通，恢復(fù)血流后會引起血液外滲。（2）血流再通后灌注壓增高。（3）繼發(fā)性纖溶亢進及止血、凝血功能障礙。臨床研究證明溶栓劑量與出血并發(fā)癥不相關(guān)，但也溶栓時間開始于發(fā)病6h后有關(guān)。此外，高血壓及CT已發(fā)現(xiàn)低密度改變的患者，均是溶栓治療出血并發(fā)癥的危險因素。Keda報道SPECT監(jiān)測殘余血流量低于正常值者容易致再通后出血。Theron認為，應(yīng)用抗凝劑會增加溶栓治療繼發(fā)出血的危險。3.2 再灌注損傷 當缺血腦組織重新得到灌流時會引起再灌注損傷，致命的再灌注損傷是溶栓治療腦梗死的潛在危險。動物實

10、驗中腦組織由可逆性損傷到不可逆性損傷在恢復(fù)血流過程中比在缺血時更明顯。目前認為自由基是再灌注損傷的重要原因。血流再通早期腦組織過氧化脂質(zhì)會明顯增高，這是由于血流再通時腦組織的氧利用率低，過剩的氧與線粒體逸出的電子相互作用形成活性氧，以及使原有因氧耗竭而停滯的烷自由基向脂質(zhì)過氧化物自由基的轉(zhuǎn)換得以繼續(xù)等機制，啟動新的自由基連鎖反應(yīng)，使生物膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進一步加劇而損害腦細胞。Brott對4h腦梗死進行溶栓，1830h內(nèi)溶栓的28例出現(xiàn)CT可見占位效應(yīng)的水腫。有實驗證明，大面積缺血區(qū)超早期再灌注不會導(dǎo)致危險性再灌注水腫，并會加快神經(jīng)功能恢復(fù)，但Koud報道腦梗死用t-PA溶栓，2/10例發(fā)生致

11、死性缺血性腦水腫，均系起病4h內(nèi)開始溶栓治療者。3.3 再閉塞 再閉塞率約為10%20%，機制尚不清楚，抗凝劑能否預(yù)防再梗死尚不明確，Marsd作過一項調(diào)查，80%的醫(yī)生認為抗凝劑對預(yù)防再梗死有效。4 溶栓適應(yīng)證的選擇關(guān)于溶栓適應(yīng)證尚無統(tǒng)一意見，不過目前大多數(shù)學者同意如下病例選擇標準：（1）年齡小于6570歲。（2）無意識障礙。但對基底動脈血栓形成者，由于預(yù)后很差，故即使昏迷較深也可考慮。（3）發(fā)病在6h內(nèi)，但若為進展性卒中，可延長到812h。（4）治療前收縮壓200mmHg，或舒張壓120mmHg。（5）腦CT排除顱內(nèi)出血，且無與明顯神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損相對應(yīng)的低密度病灶。（6）排除了TIA的可

12、能TIA臨床癥狀絕大多數(shù)持續(xù)不足1天，臨床體征已持續(xù)12天未出現(xiàn)明顯改善，則基本可排除TIA。（7）近期無腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血史。非出血素質(zhì)，無出血性疾病。（8）患者或家屬同意。國外有學者認為高體溫（39以上）對溶栓治療效果有不利影響，應(yīng)予避免?！緟⒖嘉墨I】1 Maizad,Theronj,Marfel B,et al.Acute carotid occhision:thrombolyfic treatment.J Mal Vase,1996,21（supple）:83-89.2 全國繼續(xù)教育委員會.神經(jīng)內(nèi)科學進展.吉林：長春出版社，2001，19.3 曲東峰，陳興洲，李宏建，等.缺血性腦卒中患者的早期處理指南美國卒中學會卒中委員會科學聲明.國外醫(yī)學・腦血管疾病分冊，2002，11（5）：338.4 蘇克江，