T細(xì)胞激活實用學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1T細(xì)胞激活細(xì)胞激活(j hu)實用實用第一頁，共28頁。T細(xì)胞激活和增殖涉及的分子與信號細(xì)胞激活和增殖涉及的分子與信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程T細(xì)胞功能性亞群的分化細(xì)胞功能性亞群的分化(fnhu)記憶記憶T細(xì)胞細(xì)胞超抗原超抗原第1頁/共28頁第二頁，共28頁。T細(xì)胞激活和增殖細(xì)胞激活和增殖(zngzh)涉及的分子與信號涉及的分子與信號第一信號第一信號（抗原（抗原(kngyun)信號）信號）第二信號第二信號（協(xié)同刺激信號）（協(xié)同刺激信號）CK信號信號TCR-肽肽-MHC三元三元(sn yun)體體 + CD4/CD8CD3胞內(nèi)段胞內(nèi)段ITAM轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號CD28-B7 IL-2與與I

2、L-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第2頁/共28頁第三頁，共28頁。第3頁/共28頁第四頁，共28頁。T細(xì)胞抗原識別信號細(xì)胞抗原識別信號(xnho)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo) pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76

3、ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細(xì)胞骨架重細(xì)胞骨架重排排免疫免疫(miny)突觸突觸PIPI P3第4頁/共28頁第五頁，共28頁。TCRCD3ITAM受體交聯(lián)成簇受體交聯(lián)成簇偶聯(lián)偶聯(lián)PTK活活化化(huhu)（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化磷酸化（活化(huhu)(huhu)）招募招募(zhom)(zhom)胞胞漿漿PTKPTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）激活銜接蛋白激

4、活銜接蛋白第5頁/共28頁第六頁，共28頁。PLC- PIP2DAG + IP3GEF（Sos） 激活激活(j hu)PKC活化活化(huhu)鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶活化活化(huhu)MAP激酶級聯(lián)反激酶級聯(lián)反應(yīng)應(yīng)活化轉(zhuǎn)錄因子（活化轉(zhuǎn)錄因子（NF- B、 NFAT、 AP-1）與特異性基因的啟動子結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄與特異性基因的啟動子結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位第6頁/共28頁第七頁，共28頁。CD3和和CD4的胞內(nèi)段連接的胞內(nèi)段連接(linji)有有PTKCD3的胞內(nèi)段具有的胞內(nèi)段具有(jyu)ITAM結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)第7頁/共28頁第八頁，共28頁。 Src family: Lck, Fyn, Ly

5、n, Blk Tyrosine kinase Syk family: ZAP-70, Syk Jak family: Jak1, Jak2, Jak3 Protein kinase Csk family: Csk Protein kinase C (PKC) Serine/threonine MAP kinase (MAP: mitogen-activation kinase protein) PI 3 kinase (PI: phosphatylinositide) Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine

6、Calcineurin 鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白蛋白(dnbi)磷酸酶磷酸酶蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸激酶酪氨酸激酶PTK蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白絲蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶P第8頁/共28頁第九頁，共28頁。ITAM 基序基序 (免疫免疫(miny)受體酪氨酸激活基序受體酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motif以以 Yxx

7、L/V 4 YxxL/V 4個氨基酸殘基為基本結(jié)構(gòu)個氨基酸殘基為基本結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)的序的序列列存在存在(cnzi)(cnzi)于于CD3CD3、 Ig IgIgIg、FcFcRIII(CD16)RIII(CD16)、FcFcRIRI等活化性受體的胞內(nèi)段等活化性受體的胞內(nèi)段（T T、B B、NKNK、肥大細(xì)胞）、肥大細(xì)胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2結(jié)構(gòu)域的一些結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)游離胞漿分子，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)為為T、B細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號所必需細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號所必需第9頁/共28頁第十頁，共28頁。

8、第10頁/共28頁第十一頁，共28頁。第11頁/共28頁第十二頁，共28頁。銜接蛋白：銜接蛋白：LAT（、（、SLP-76） 招募招募 Grb-2、Gads和和PLC- 磷脂磷脂(ln zh)酰肌醇途徑酰肌醇途徑Grb-2 招募招募 GEF（Sos） MAP激酶途徑激酶途徑Gads 招募招募 NCK 免疫突觸形成免疫突觸形成第12頁/共28頁第十三頁，共28頁。第13頁/共28頁第十四頁，共28頁。鳥苷酸置換因子(ynz)：guanine nucleotide exchange factor， GEF小G蛋白：small GTP-binding protein第14頁/共28頁第十五頁，共28

9、頁。Erk- and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第15頁/共28頁第十六頁，共28頁。協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號(xnho)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo) pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DA

10、G + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細(xì)胞骨架重排細(xì)胞骨架重排免疫免疫(miny)突突觸觸PIPI P3第16頁/共28頁第十七頁，共28頁。

11、細(xì)胞因子受體啟動細(xì)胞因子受體啟動(qdng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第17頁/共28頁第十八頁，共28頁。第18頁/共28頁第十九頁，共28頁。第19頁/共28頁第二十頁，共28頁。T細(xì)胞細(xì)胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配體配體 pMHC II類類 pMHC II類類 pMHC II類類 pMHC I類類誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)因子 IL-12、IFN- IL-4 IL-23 IL-2轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄(zhun l)因子因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/RORt STAT1/T-bet 表面效應(yīng)分子表面效應(yīng)分子 C

12、D40L、FasL CD40L FasL分泌效應(yīng)分子分泌效應(yīng)分子 IFN-、TNF-、 IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、 IL-2、IL-3、 GM-CSF 顆粒酶、顆粒酶、 IFN-、 TNF-、GM-CSF TNF-、 TNF-主要靶目標(biāo)主要靶目標(biāo) 吞噬病原體的吞噬病原體的M Ag特異性特異性B 炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞 感染病毒的靶細(xì)胞感染病毒的靶細(xì)胞應(yīng)答類型應(yīng)答類型 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 體液免疫體液免疫 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 特異殺傷特異殺傷第20頁/共28頁第二十一頁，共28頁。naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12

13、IL-4IL-12R 1 / 2IFNR1/ IFNR2c IL-4R IFN- TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL- 17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN- CD4 T 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化第21頁/共28頁第二十二頁，共28頁。CD8 CTL的分化的分化(fnhu)與作與作用用第22頁/共28頁第二十三頁，共28頁。第23頁/共28頁第二十四頁，共28頁。記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞(xbo)效應(yīng)性記憶效應(yīng)性記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（TEM） 中樞性記憶中樞性記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（TCM） 保護(hù)性記憶保護(hù)性記憶 反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)性記憶性記憶 外周炎癥組織外周炎癥組織 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接發(fā)揮效應(yīng)作用直接發(fā)揮效應(yīng)作用 分化成效應(yīng)細(xì)胞分化成效應(yīng)細(xì)胞第24頁/共28頁第二十五頁，共28頁。第25頁/共28頁第二十六頁，共28頁。超抗原超抗原(kngyun)對對T細(xì)胞的激活細(xì)胞的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)： 通過