慢性乙型肝炎診治

1、hbv基因組結(jié)構(gòu)pre-s1pre-s2spcpre-cxhbv dna 3.2 kbpre-s1 pre-s1蛋白pre-s2 pre-s2蛋白s hbsagpre-c hbeagc hbcagp dnapx hbxag編碼hbsagpre-s2pre-s1igm anti-hbctotal anti-hbchbsagacute(6 months)hbeagchronic(years)anti-hbe04812 16 20 24 28 32 3652yearssource: cdc and preventiontiterweeks of exposure perinatal, percuta

2、neous and sexual exposure close person-to-person contact (open cuts and sores, especially among children in hyperendemic areas) risk of developing chb after acute exposure: 90% in newborns 25-30% in infants and children under 5 20g/d in f; 30g/d in m): a risk factor for cirrhosissexual and household

3、 contacts of carriers: hbv vaccinationnewborns of hbv (+) mothers: hbig and hbv vaccinethose remain a risk for hbv infection: tested for response to vaccine postvaccination testing: 9-15 m in infants of carrier mothers and 1-2m after the last dose in others hemodialysis patients: follow-up testing o

4、f vaccine responders annuallyhbcab (+) donor organs for hbv seronegative recipients: non-hepatic solid organs transplatation: 6-12 m prophylactic therapy liver transplantation: life-long antiviral therapy圍產(chǎn)期感染：大部份hbeag(+)者高dna，alt正常免疫耐受多在青春期發(fā)展為hbeag(+)的慢乙肝hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴alt升高者，hbeag清除率約每年8-12%hbeag的清除往往

5、伴隨alt的升高67-80%患者h(yuǎn)beag轉(zhuǎn)換后hbv dna檢測不出，alt正常，肝活檢炎癥及壞死程度輕微4-20%患者可出現(xiàn)一次或多次的hbeag逆轉(zhuǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)換后約10-30%可伴有hbv dna及alt升高h(yuǎn)beag的清除可減少肝硬化發(fā)生，提高生存率多數(shù)hbeag(-) chb者存在pre-c/c 區(qū)變異hbsag血清學(xué)轉(zhuǎn)換0.5%hbsag(+) 者可有hbsag清除，多數(shù)產(chǎn)生hbsab半數(shù)者仍hbv dna(+)預(yù)后改善有報(bào)道數(shù)年后進(jìn)展為hcc者（年齡大，轉(zhuǎn)換前已有肝硬化）肝硬化 年齡、基因型c、高h(yuǎn)bv dna水平、嗜酒、hcv/hdv/hiv共同感染hcc 男性、家族史、年齡(感染

6、超過40年)、hbeag復(fù)燃、肝硬化、genotype c、c區(qū)變異、hcv共同感染、黃曲霉素、嗜酒n初始評價(jià)詢問病史及體格檢查 肝病及hcc家族史 實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、肝功能、pt hbv檢查：hbeag/hbeab, hbv dna 排除共同感染：hcv/hdv/hiv hcc篩查：afp、b超有指征者肝活檢hbsag(+)hbeag(+)hbeag(-)alt1ulnalt2uln3-6mo alt6-12mo hbeag3mo alt6mo hbeagconsider bx if persistent or age40,rx as needed1-3mo alt, hbeagtreat

7、 if persistent liver bx optitionalimmediate rx if jaundice or decompensated*hcc surveillance if indicatedalt2ulnhbv dna 20,000iu/mlalt1ulnhbv dna 2,000iu/mltreat if persistentliver bx optitional3 mo alt & hbv dna consider bx if persistentrx as needed3 mo alt 3 then 6-12 mo if alt still 40y)、亞洲女性

8、(50y)、肝硬化、hcc家族史、非洲人種(20y)、40年攜帶史、反復(fù)alt升高、hbv dna2,000 iu/ml 亦可同時檢查afp 無b超或經(jīng)濟(jì)條件不允許時可單獨(dú)查afp 慢性乙型肝炎 由hbv持續(xù)感染引起的慢性炎癥壞死性肝病，可分為hbeag陽性和hbeag陰性兩種 hbsag陽性6個月 血清hbv dna1105拷貝/ml（hbeag陰性者可波動于104-105拷貝/ml） alt/ast水平持續(xù)性或間隙性升高 肝活檢顯示中重度炎癥壞死 非活動性hbsag攜帶狀態(tài) 肝內(nèi)持續(xù)性hbv感染不伴顯著的、進(jìn)行性的壞死炎癥病變 hbsag陽性6個月 hbeag陰性，而抗hbe陽性 血清hb

9、v dna110拷貝/ml alt/ast水平持續(xù)正常 肝活檢證實(shí)無明顯肝炎 乙型肝炎緩解 以前有hbv感染，不伴活動性病毒感染或疾病進(jìn)展的病毒學(xué)、生化或組織學(xué)證據(jù) 已知有急性乙型肝炎或chb史或存在hbcabhbsab hbsag陰性 血清hbv dna檢測不到（水平很低但采用敏感的pcr法可能檢測到） alt水平正常乙型肝炎的急性惡化或“ 再燃” 轉(zhuǎn)氨酶活性間歇性升高超過uln的10倍和基線值的2倍乙型肝炎的再活動 在已知的存在非活動性攜帶者狀態(tài)或乙型肝炎緩解的個體中，重新出現(xiàn)肝臟的炎癥壞死改變hbeag清除以前hbeag陽性的個體中hbeag消失hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換hbeag+hbeab

10、-者轉(zhuǎn)換為hbeag-hbeab+hbeag逆轉(zhuǎn)在hbeag陰性個體重新出現(xiàn)hbeag，hbeab陽性 治療目標(biāo)：持續(xù)性抑制hbv復(fù)制，緩解肝臟病變。最終達(dá)到預(yù)防肝硬化、肝衰竭及hcc的目的。 生化學(xué)應(yīng)答br: alt降至正常 病毒學(xué)應(yīng)答vr: hbv dna降至檢測下限以下，同時hbeag陽性者陰轉(zhuǎn) 初始無應(yīng)答(不適用于干擾素治療者)：24w治療后hbv dna降低1 log10 iu/ml 病毒反彈 viral rebound獲得vr后，在持續(xù)治療中hbv dna20,000 iu/ml或超過治療前水平 生化學(xué)突破 biochemical breakthrough獲得br后，在持續(xù)治療中a

11、lt超過正常水平 基因型耐藥 genotypic resistance體外檢測到導(dǎo)致對na耐藥的突變位點(diǎn) 表型耐藥 phenotypic resistance將檢測到的變異通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)降低對na的敏感性 高alt水平低dna滴度：最重要的預(yù)測療效指標(biāo) hbsag(-)者：治療終止后約有半數(shù)復(fù)發(fā)，甚至有5年后再發(fā)者，持續(xù)應(yīng)答率僅15-30% 延長治療時間可增加持續(xù)應(yīng)答機(jī)率 對于無應(yīng)答者，再次治療應(yīng)答率仍很低 不適用于失代償期肝硬化 約8090%hbeag清除可維持48年，但大部分血清dna仍維持陽性。 歐洲和美國的研究顯示：hbeag清除后5年約12-65%者出現(xiàn)hbsag清除。 hbeag

12、/hbsag的清除可降低發(fā)生肝硬化、hcc的風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。 皮下注射 推薦劑量： adult: 5mu per day or 10mu tiw children 6mu/m2 tiw (maximum 10mu) 推薦療程： hbeag(+): 16-24 weeks hbeag(-): at least 12 months (24months?) 180mcg i.h. q.w. 48w 在、期臨床試驗(yàn)中亦有用90mcg及24周時間治療發(fā)現(xiàn)效果相當(dāng)者。 814 hbeag(+) patients p0.01 vs other two groups010203040506070pegifn

13、-2alamhbeag serum conversion(%)273220192427pegifn-2alamend of treatment24 w later lau gk, et al. n engl j med. 2005 jun 30;352(26):2682-95. 552 hbeag(-) patients sustained response: hbv dna (-) and alt (-) at week 72p0.01 vs other two groups0102030pegifn-2alamsustained response(%)15166pegifn-2alamma

14、rcellin p, et al. n engl j med. 2004 351(12):1206-17 流感樣癥狀 胃腸道癥狀 脫發(fā) 骨髓抑制 肝功能異常，甚至肝衰竭 精神癥狀 自身免疫性疾病不良反應(yīng)不良反應(yīng) 癥狀癥狀處理處理流感征候群流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射可在睡前注射ifn ifn ，或同時服，或同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制骨髓抑制 anc 1.0anc 1.010109 9/l/l， plt plt 505010109 9/l/l anc0.75 anc0.7510109 9/l

15、/l，plt 30plt 3010109 9/l /l anc anc明顯降低者明顯降低者ifnifn減量；減量；1 12 2周后復(fù)查，如周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量恢復(fù)，則逐漸增加至原量 停藥?？捎猛Ｋ??？捎胓-csfg-csf、gm-csfgm-csf精神異常精神異常 抑郁最常見抑郁最常見 妄想癥妄想癥 重度焦慮重度焦慮 精神病精神病 治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療過程中密切觀察治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴(yán)重者，及時停藥。癥狀嚴(yán)重者，及時停藥。 自身抗體產(chǎn)自身抗體產(chǎn)生生 抗甲狀腺抗體，抗甲狀腺抗體， 抗核抗體，抗核抗體，

16、抗胰島素抗體抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它其它 腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、 聽力下降和間質(zhì)性肺炎聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥停藥hoofnagle jh. n engl j med 1997; 336:347-356絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證相對禁忌證妊娠妊娠精神病史精神病史 ( (如嚴(yán)重抑郁癥如嚴(yán)重抑郁癥) )未能控制的癲癇未能控制的癲癇未戒斷的酗酒未戒斷的酗酒/ /吸毒者吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化失代償期肝硬化有癥狀的心臟病有

17、癥狀的心臟病治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 1.0 10 109 9/l/l治療前血小板治療前血小板 計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) 50 50 10 109 9/l/l甲狀腺疾病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病銀屑病銀屑病既往抑郁癥史既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血壓未控制的高血壓總膽紅素總膽紅素 5151 mol/lmol/l，特別是以間接膽紅素特別是以間接膽紅素為主者為主者 拉米夫定 lamivudine 阿德福韋 adefovir 恩替卡韋 entecavir 替比夫定 telbivudine 替諾福韋 tenofovir 恩曲他賓 entricitabine 克拉夫定 cle

18、vudine hbsag 衣衣殼殼部分雙鏈部分雙鏈 dna拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋a(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒(-)-dna有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒mrnacccdnadna多聚酶多聚酶rt被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mrnaalt levels before treatmentrace (asian/causian)genotypesothersifn-alphahigh alt levelsa/bhigh his indexlow dna levellamivudinehigh alt levelscomparabl

19、eadefovirhigh alt levelscomparableentecavirhigh alt levels in hbeag conversionequal when consider dna or his. improv.tebivudinevr at week 2427375456633842656977010203040506070809012345療程（年）療程（年）hbeaghbeag血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換患者患者(%)(%)alt alt 1 1 uln (n = 41) uln (n = 41) alt alt 2 2 uln (n = 26) uln (n = 26)gua

20、n, et al. 2002 gaia et al. aliment pharmacol ther. 2004; 20: 287.患者患者 %22744294n =836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈病毒反彈755025n = 94n = 940/7 肝癌肝癌應(yīng)答者中應(yīng)答者中療程（療程（月月）非亞洲國家37(5-46) 30/39(77% *)亞洲國家 89 50%60%* 增加反應(yīng)持久性的因素：hbeag轉(zhuǎn)換后繼續(xù)鞏固治療 年齡輕 在低水平dna滴度時停藥 基因型b/c* 對于hbeag(-)者，lam治療1年后病毒持續(xù)抑制率不到10 最常見為病

21、毒的ymdd模體變異（rtm204v/i），常常伴有rtl180m。 ymdd變異的易感因素：男性亞洲人種長期使用lamivudine(14-32% 1y 60-70% 5y)治療前高h(yuǎn)bv dna水平開始治療后hbv dna清除情況 常常伴有alt的升高，甚至可出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎yuen mf, et al. hepatol, 2001, 34: 785-791 野生型野生型 (n=221)(n=221)ymddymdd變異變異 (n=209) (49%)(n=209) (49%)隨機(jī)化之后的時間隨機(jī)化之后的時間 ( (月月) )0510152025061218243036疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展的患者

22、的患者% %安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ymddymdd變異變異 野生型野生型安慰劑安慰劑5%13%21%liaw et al, nejm 2004liaw et al, nejm 2004安慰劑安慰劑 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)診斷診斷hcchcc的比例的比例診斷時間（月）診斷時間（月）拉米夫定拉米夫定安慰劑安慰劑p=0.047不包括第一年的不包括第一年的5 5個病例個病例: hr=0.47; p=0.052: hr=0.47; p=0.052liaw et al, n engl j med 2004,351:1521-153

23、1. 5%10% 515 hbeag(+) patients 010203040506070組織學(xué)人群百分比(%)53592561214生化placeboadefovir 10mg qdadefovir 30mg qdmarcellin p, et al. n engl j med. 2003 348(9):808-816.hbeag轉(zhuǎn)換1648p0.05 between ctrl & adv 10 mg or adv 30mg不同劑量不同劑量adv 治療治療48周末指標(biāo)周末指標(biāo)55 dna滴度分別為：0.6,3.5,4.8 log10 copies/ml (p0.001 placeb

24、o vs either dose of adv) adv 30mg組中8%出現(xiàn)腎毒性 推薦adv 10mg qd (5年hbeag轉(zhuǎn)化率約48%) 184 hbeag(-) patients 020406080100組織學(xué)dna滴度人群百分比(%)33640512972生化placeboadefovirhadziyannis s, et al. gatroenterol. 2006 131(6):1743-1751.p0.01 adv 治治 療療 48 周周 末末 指指 標(biāo)標(biāo) hbeag持續(xù)陰轉(zhuǎn)率：隨訪150(13-252)周，41/45(91%)獲得持續(xù)陰轉(zhuǎn) (wu ic et al. cl

25、in infect dis 2008) hbeag(-)者，adv治療1年后病毒持續(xù)抑制率8% (hadziyannis s, et al. n eng j med 2005) 長期治療后：hbsag陰轉(zhuǎn)率5%(4-5年后) 纖維化程度下降 3%仍發(fā)展為hcc (hadziyannis s, et al. gastroenterology 2006) 常見有n236t, a181v/t 5年耐藥率約為20% 更多見于拉米夫定耐藥后改用阿德福韋單藥治療人群。 與替諾福韋有交叉耐藥 拉米夫定/恩替卡韋有效 715 hbeag(+) patients 010203040506070組織學(xué)dna滴度人

26、群百分比(%)627236676068生化lamivudineentecavirchang tt, et al. n engl j med. 2006 354(10):1001-1010.80hbeag轉(zhuǎn)換1821p0.01lam/etv 治治 療療 48 周周 末末 指指 標(biāo)標(biāo) 648 hbeag(-) patients 020406080100組織學(xué)dna滴度人群百分比(%)617072907178生化lamivudineentecavirlai cl, et al. n engl j med. 2006 354(10):1011-1020.p0.01lam/etv 治治 療療 48 周周

27、 末末 指指 標(biāo)標(biāo) 286 patients 020406080100組織學(xué)dna滴度人群百分比(%)28551212375生化lamivudineentecavirsherman m, et al. hepatol. 2008 48(1):99-108.p0.01lam/etv 治治 療療 48 周周 末末 指指 標(biāo)標(biāo)7.8%患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥恩替卡韋不作為首選治療患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥恩替卡韋不作為首選治療lam耐藥人群耐藥人群 74例hbeag(+)患者治療48周后達(dá)到hbeag陰轉(zhuǎn)并且有病毒學(xué)應(yīng)答。停藥24周后dna陰轉(zhuǎn)率39%，alt正常化79%，hbeag陰轉(zhuǎn)率77% 257例hb

28、eag(-)患者治療48周后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答。停藥24周后僅7%維持dna陰轉(zhuǎn)。耐藥率51%耐藥率16%耐藥率7%耐藥率3.6%lam耐藥人群治療5ylam耐藥人群治療96wlam耐藥人群治療48w初始治療96wtenney dj, et al. hepatol 2009;49:1503-1514leung n, et al. hepatol 2009;49:72-79sherman m, et al. gastroenterol. 2006;130(suppl 2):a765colonno r, et al. hepatol. 2004; 44:1656-1665 two-hit mechanism 因拉米夫定耐藥而轉(zhuǎn)為恩替卡韋治療時，應(yīng)停用拉米夫定。 阿德福韋/替諾福韋有效 921 hbeag(+) patients, 1 year 020406080100hbeag轉(zhuǎn)換dna滴度人群百分比(%)406075772326生化lamivudinetelbivudinelai cl, et al. n