抗癲癇藥及抗驚厥藥參考PPT

1、1第十三章第十三章 抗癲癇藥及抗驚厥藥抗癲癇藥及抗驚厥藥2概念概念 癲癇癲癇慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)機(jī)能失調(diào) 原因原因腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào) 表現(xiàn)表現(xiàn)。使患者身心、。使患者身心、正常活動受到損害，且發(fā)作時易導(dǎo)致意外正?；顒邮艿綋p害，且發(fā)作時易導(dǎo)致意外事故事故3病灶病灶異常高頻放電異常高頻放電正常腦細(xì)胞正常腦細(xì)胞癲癇發(fā)生機(jī)制癲癇發(fā)生機(jī)制45自發(fā)癲癇大鼠自發(fā)癲癇大鼠(spontaneously epileptic (spontaneously epileptic

2、 rat rat ，serser）模型，用于抗癲癇藥作用的研究。）模型，用于抗癲癇藥作用的研究。6抗癲癇藥的作用機(jī)制：抗癲癇藥的作用機(jī)制： 從電生理觀點看，有兩種方式：從電生理觀點看，有兩種方式： 抑制病灶神經(jīng)元過度放電抑制病灶神經(jīng)元過度放電 作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。遏制異常放電的擴(kuò)散。 7藥物的作用方式藥物的作用方式 1.1.作用于離子通道：穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制去作用于離子通道：穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制去極化極化 2.2.加快加快gabagaba能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運 3.3.抑制興奮性氨基酸能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運抑制興奮性氨基酸能神經(jīng)元

3、遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運8苯妥英鈉苯妥英鈉 phenytoin sodiumphenytoin sodium 是治療大發(fā)作的是治療大發(fā)作的首選藥首選藥；對小發(fā)作；對小發(fā)作無效無效 起效慢（連用起效慢（連用6 61010天才達(dá)有效血濃度）天才達(dá)有效血濃度） 常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，再常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，再改用本藥改用本藥1 1抗癲癇抗癲癇： 2.2.治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等疼痛綜合癥治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等疼痛綜合癥3 3抗心律失常抗心律失常 主要通過阻滯主要通過阻滯na+na+通道所引起通道所引起 9作用機(jī)制作用機(jī)制膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生的機(jī)制膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生的機(jī)制: : 阻斷

4、阻斷na+na+通道通道 阻斷阻斷ca2+ca2+通道（通道（l-l-型、型、n-n-型）型） 抑制鈣調(diào)素激酶活性，減少抑制鈣調(diào)素激酶活性，減少ca2+ca2+依賴的遞質(zhì)釋放依賴的遞質(zhì)釋放和突觸后去極化和突觸后去極化 大劑量抑制大劑量抑制k+k+內(nèi)流，延長動作電位時程和不應(yīng)期內(nèi)流，延長動作電位時程和不應(yīng)期間接增強(qiáng)間接增強(qiáng)gabagaba作用作用實驗證明，實驗證明，苯妥英鈉不能抑制病灶異常放電，但可阻苯妥英鈉不能抑制病灶異常放電，但可阻止異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散止異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散。與與阻斷阻斷ptpptp（強(qiáng)直（強(qiáng)直后增強(qiáng)）后增強(qiáng)）有關(guān)。有關(guān)。10體內(nèi)過程體內(nèi)過程 吸收：吸收：肌

5、注：堿性（肌注：堿性（ph 10.4ph 10.4），刺激性大，），刺激性大，不宜?？诜何章灰?guī)則，需不宜?？诜何章灰?guī)則，需6 610 10 日日才達(dá)到有效血漿濃度（才達(dá)到有效血漿濃度（101020 g/ml20 g/ml）。）。 分布：分布：血漿蛋白結(jié)合率高：血漿蛋白結(jié)合率高：85%85%90% 90% 消除：消除：經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的對羥苯妥英經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的對羥苯妥英鈉，經(jīng)腎臟排出。消除速度與血藥濃度有關(guān)。鈉，經(jīng)腎臟排出。消除速度與血藥濃度有關(guān)。11注意：注意：個體差異大給藥劑量個體差異大給藥劑量“個體化個體化” 當(dāng)血藥濃度控制為當(dāng)血藥濃度控制為10g/ml 10g

6、/ml 時可治療癲時可治療癲癇發(fā)作，超過癇發(fā)作，超過20 g/ml 20 g/ml 則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其他藥物合用時應(yīng)注意調(diào)整劑量。他藥物合用時應(yīng)注意調(diào)整劑量。12不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.1.局部刺激：局部刺激：popo：胃腸癥狀：胃腸癥狀 iviv：靜脈炎：靜脈炎 血藥濃度血藥濃度20g/ml20g/ml時發(fā)生時發(fā)生 小腦小腦前庭神經(jīng)功能失調(diào)前庭神經(jīng)功能失調(diào) 眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào) 40g/ml40g/ml，精神錯亂，精神錯亂 50g/ml50g/ml，嚴(yán)重昏睡、昏迷，嚴(yán)重昏睡、

7、昏迷牙齦增生牙齦增生：多見于兒童少年，發(fā)生率：多見于兒童少年，發(fā)生率20%20%。與刺激牙齦結(jié)締組織增生有關(guān)，。與刺激牙齦結(jié)締組織增生有關(guān)，停藥停藥3 36 6月自行消退月自行消退 2. 2. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：133.3.造血系統(tǒng)造血系統(tǒng) 久用抑制葉酸吸收與代謝，抑制二氫葉酸還原久用抑制葉酸吸收與代謝，抑制二氫葉酸還原酶致酶致巨幼紅細(xì)胞貧血巨幼紅細(xì)胞貧血 防治：甲酰四氫葉酸防治：甲酰四氫葉酸4.4.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障等皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障等 5.5.其他：其他：性征倒錯，偶可致畸；久用突然撤藥，加劇性征倒錯，偶可致畸；久用突然撤藥，加

8、劇癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。14藥物相互作用藥物相互作用 苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物（如苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物（如皮質(zhì)類固醇）代謝，使其療效下降皮質(zhì)類固醇）代謝，使其療效下降 苯妥英鈉本身被肝藥酶代謝，與藥酶抑制劑或誘苯妥英鈉本身被肝藥酶代謝，與藥酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時都會影響其療效導(dǎo)劑合用時都會影響其療效氯霉素、異煙肼氯霉素、異煙肼抑制抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃肝藥酶，使苯妥英鈉血濃苯巴比妥、卡馬西平苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)誘導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃肝藥酶，使苯妥英鈉血濃保泰松、磺胺類、水楊酸類、保泰松、磺胺類、水楊酸類、bdzbdz類等類等競

9、爭競爭血漿蛋血漿蛋 白白結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度15苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbitalphenobarbital） 機(jī)制：增強(qiáng)腦內(nèi)機(jī)制：增強(qiáng)腦內(nèi)gaba gaba 的功能，減弱谷氨的功能，減弱谷氨酸興奮性遞質(zhì)釋放。酸興奮性遞質(zhì)釋放?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩考饶芤种撇≡町惓８哳l既能抑制病灶異常高頻又能限制病灶放電擴(kuò)散又能限制病灶放電擴(kuò)散16【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 常用于常用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可以用于局限性和精神運動性發(fā)作，但也可以用于局限性和精神運動性發(fā)作，但對小發(fā)作療效差。對小發(fā)作療效差。因中樞抑制作用明顯，因中

10、樞抑制作用明顯，一般不作首選。一般不作首選。17卡馬西平（酰胺咪嗪）卡馬西平（酰胺咪嗪）carbamazepinecarbamazepine 抑制癲癇病灶高頻放電往周圍腦組織擴(kuò)散（機(jī)制與苯抑制癲癇病灶高頻放電往周圍腦組織擴(kuò)散（機(jī)制與苯妥因鈉相似）妥因鈉相似） 廣譜抗癲癇藥廣譜抗癲癇藥 對對復(fù)雜部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作有良好療效，至少有良好療效，至少2 23 3病例的發(fā)作病例的發(fā)作可得到控制和改善，為可得到控制和改善，為首選首選。對大發(fā)作和單純部分性。對大發(fā)作和單純部分性發(fā)作也為首選藥之一。發(fā)作也為首選藥之一。1 1抗癲癇作用抗癲癇作用 ：2 2治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)痛治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)

11、痛 優(yōu)于苯妥英鈉優(yōu)于苯妥英鈉 3 3抗抑郁、狂躁作用抗抑郁、狂躁作用 18 是治療是治療癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）的常用的常用藥物。藥物。 機(jī)制：機(jī)制：抑制丘腦神經(jīng)元抑制丘腦神經(jīng)元t型型ca2+通道。通道。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：常見為胃腸道反應(yīng)（厭食等），常見為胃腸道反應(yīng)（厭食等），其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、嗜睡、誘發(fā)其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、嗜睡、誘發(fā)精神異常等），偶見粒細(xì)胞缺乏或再障等。精神異常等），偶見粒細(xì)胞缺乏或再障等。19 廣譜抗癲癇藥物。廣譜抗癲癇藥物。（不抑制病灶放電，但能阻不抑制病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散止病灶異常放電的擴(kuò)散）評價：評價： 對大發(fā)

12、作對大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，但后者無效時，本藥仍有效。但后者無效時，本藥仍有效。 對小發(fā)作對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，不做首選；不做首選； 對對精神運動性發(fā)作精神運動性發(fā)作療效與卡馬西平相似。療效與卡馬西平相似。20【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】1.1.能抑制能抑制nana+ +通道和通道和l l型型caca2+2+通道通道2.2.與與gabagaba有關(guān)：有關(guān)： 抑制腦內(nèi)抑制腦內(nèi)gabagaba轉(zhuǎn)氨酶，減慢轉(zhuǎn)氨酶，減慢gabagaba的代謝；的代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，使提高谷氨酸脫羧酶活性，使gabagaba生成

13、增多生成增多, ,提高腦提高腦內(nèi)內(nèi)gabagaba含量；含量； 提高突觸后膜對提高突觸后膜對gabagaba的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)gabagaba能能神經(jīng)突觸后抑制。神經(jīng)突觸后抑制。21苯二氮卓類（苯二氮卓類（benzodiazepine，bz）作用機(jī)制：作用機(jī)制： 特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合，增特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合，增強(qiáng)腦內(nèi)強(qiáng)腦內(nèi)gaba gaba 功能有關(guān)。功能有關(guān)。 常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮、常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮、氯硝西泮和勞拉西泮氯硝西泮和勞拉西泮22地西泮（地西泮（diazepamdiazepam，安定），安定） 癲癇持續(xù)狀態(tài)的癲癇持續(xù)

14、狀態(tài)的首選藥首選藥，靜脈注射顯，靜脈注射顯效快，且較其他藥物安全。效快，且較其他藥物安全。硝西泮（硝西泮（nitrazepamnitrazepam，硝基安定），硝基安定） 主要用于失神性發(fā)作（小發(fā)作），特主要用于失神性發(fā)作（小發(fā)作），特別對陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果尤別對陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果尤為顯著。為顯著。23氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam，氯硝安定），氯硝安定） 抗癲癇譜廣?？拱d癇譜廣。 癲癇失神性發(fā)作（小發(fā)作）療效比地西泮好，癲癇失神性發(fā)作（小發(fā)作）療效比地西泮好， 癲癇持續(xù)狀態(tài)，作用迅速而持久；癲癇持續(xù)狀態(tài)，作用迅速而持久； 陣攣性發(fā)作、幼兒

15、陣攣性發(fā)作也有很好效果。陣攣性發(fā)作、幼兒陣攣性發(fā)作也有很好效果?？拱d癇機(jī)制：抗癲癇機(jī)制： 主要與增強(qiáng)腦內(nèi)主要與增強(qiáng)腦內(nèi)gaba gaba 抑制功能有關(guān)。抑制功能有關(guān)。 長期服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)長期服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時應(yīng)特別注意。癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時應(yīng)特別注意。24抗癲癇藥總結(jié)表抗癲癇藥總結(jié)表25261 1、劑量方面：、劑量方面：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量整一次劑量2 2、用法上用法上：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3 3、堅持長期用藥堅持長期用藥：持續(xù)用藥持續(xù)用藥3-43-4年，再逐漸年，再逐漸減藥減藥1 1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度治療方案個體化治療方案個體化27 第2節(jié) 抗驚厥藥 驚厥：是各種原因（小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、藥物中毒等）引起的中樞神經(jīng)過度興奮而引起的全身骨骼肌呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，為一臨床急癥，需緊急處理。 常用的抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。2829 臨床用于臨床用于治療子癇、破傷