出血性疾病的診斷與治療教案

1、東方醫(yī)院臨床教學課程教案第 3 次課 教學方式 學時 專業(yè) 臨床 2015年 8 月 11 日題目出血性疾病診斷與治療本 課 目的要求掌握正常的止血,凝血機理和抗凝系統(tǒng).熟悉本病的分類.熟悉實驗室檢查.熟悉診斷步驟.了解本病的治療原則。本 點課、的 難重 點常止血的主要機制：血管機制、血小板機制、凝血機制.凝血過程中的三個階段.纖溶過程機制和意義.出血性疾病分類，臨床診斷步驟。本 材課 及使 參用 考教 書內(nèi)科學第6版(人民衛(wèi)生出版社)鄧家棟血液病學本 具次 及課 電應(yīng) 化用 器教 材多媒體投影儀教學程序、時間分配及主要內(nèi)容備注 概念出血性疾病止血過程有多種機制參與,并包含一系列復雜的生理,生

2、化反應(yīng).因止血機制異常而引起,以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病.-基因突變/獲得性因素引起凝血因子/血小板質(zhì)或量異常遺傳性出血性疾病特點與危害性-終身性、致殘性、遺傳性World Hemophilia Day 2010 , April 17The Many Faces of Bleeding Disorders United to Achieve Treatment for All”非血液科出血性疾病骨科-血友病(骨關(guān)節(jié)病變)，最易誤診 普外科-血友病，血管性血友病，F(xiàn)XIII缺乏(傷口不愈合),VK因子 缺乏(肝膽疾病)。 口腔科-血友病，F(xiàn)I缺乏，F(xiàn)V因子缺乏 泌尿外科-血友病

3、，F(xiàn)I缺乏, FVII缺乏。 婦產(chǎn)科- VWD，血小板無力癥正常止血機制一 血管因素二 血小板因素 三 凝血因素 出血性疾病的分類 血管壁功能異常 遺傳性（毛細血管擴張癥、家族、單純性） 獲得性（過敏性紫癜、血管炎、免疫性） 數(shù)量¯ 遺傳性、 獲得性 Aa 、巨核¯、免疫性、 ITP、DIC 血小板異常 數(shù)量­ （ET，CML） 功能異常（GT、BS、顆粒性） 凝血功能障礙 遺傳性（血友病、 VWD、其他凝血因子缺乏） 獲得性（VK缺乏，肝臟病，DIC、藥物） 病理性抗凝物質(zhì) 凝血因子抑制物 肝素樣抗凝物質(zhì)；狼瘡樣抗凝物 纖溶亢進 遺傳性t-PA/u-PA抗纖溶酶

4、¯ 獲得（DIC，血栓癥） （1） 血管壁異常1、先天性或遺傳性 遺傳性毛細血管擴張癥；家族性單純性紫癜；先天性結(jié)締組織病2、獲得性 感染:如敗血癥； 過敏:如過敏性紫癜； 化學物質(zhì)及藥物:如藥物性紫癜；（二）血小板數(shù)量異常1、血小板數(shù)量異常（1）血小板減少 生成減少：如再生障礙性貧血、白血病、放化療后骨髓抑制； 破壞過多：多與免疫有關(guān)，如原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)； 消耗過度：如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)； 分布異常：如脾功能亢進等（2）血小板增多 原發(fā)性：原發(fā)性出血性血小板增多癥 繼發(fā)性：如切脾后等血小板結(jié)構(gòu)與功能 血小板功能缺陷黏附異常 巨大血小板綜合征 GP1b-FX

5、血管性血友病（vWD） vWF量、質(zhì)異常 血小板型vWD GPIIb-FIX自發(fā)結(jié)合vWF 聚集異常 血小板無力癥 GPIIb-IIIa缺乏 釋放異常（顆粒異常） 灰色血小板綜合癥 粒儲存異常或成分缺乏 儲存池病 a d、致密體顆粒缺乏 受體與信號傳遞異常 環(huán)氧化酶缺乏癥 環(huán)氧化酶缺乏 合成酶缺乏癥 合成酶缺乏 信號傳導缺陷癥 花生四烯酸不能動員（3） 凝血異常1、先天性或遺傳性（1）血友病A、B及遺傳性F缺乏癥（2）遺傳性凝血酶原、 F、缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原 缺乏及減少癥，遺傳性FIII缺乏及減少癥2、獲得性（1）肝病性凝血障礙（2）VitK缺乏癥（3）尿毒癥性凝血障礙等（四）抗凝及纖維

6、蛋白溶解異常主要為獲得性疾病肝素使用過量香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒抗因子、抗體形成蛇咬傷、水蛭咬傷溶栓藥物過量遺傳性t-PA/u-PA抗纖溶酶¯（5） 復合性止血機制異常先天性或遺傳性 血管性血友病(vWD)獲得性 彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)主要為獲得性疾病先天性或遺傳性血管性血友病(vWD)獲得性彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)肝素使用過量香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒抗因子、抗體形成蛇咬傷、水蛭咬傷溶栓藥物過量遺傳性t-PA/u-PA抗纖溶酶¯2 出血性疾病的診斷與分析 病史+體征+實驗室檢測（1） 病史出血史（出血年齡、部位）誘因（自發(fā)、創(chuàng)傷、手術(shù)）手術(shù)史（出血、傷口愈合）

7、流產(chǎn)史（習慣性流產(chǎn)、死胎）藥物史（阿司匹林、肝素、華發(fā)林、鼠藥）家族史（出血史、近親結(jié)婚）相關(guān)病史（肝、腎臟病）（2） 臨床表現(xiàn)出血部位：皮膚、黏膜、肌肉、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟 特點：出血點、紫斑、血腫相關(guān)并發(fā)癥： 關(guān)節(jié) 畸形、肌肉萎縮常見出血性疾病的臨床鑒別 血管性 血小板 凝血障礙性別 女性多見 女性多見 多為男性家族史 較少見 罕見 多見紫癜 常見 多見 罕見大片瘀斑 罕見 多見 可見血腫 罕見 可見 常見關(guān)節(jié) 罕見 多見 多見內(nèi)臟 偶見 常見 常見眼底 罕見 常見 少見月經(jīng) 少見 多見 少見手術(shù)外傷 少見 可見 多見（3） 實驗室檢查1.表型診斷（篩選、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.嚴重

8、程度（輕、中、重）4.家系分析（檢出攜帶者；高危胎兒產(chǎn)前診斷）5.基因診斷(直接、間接）建立完善的檢測體系（1） F內(nèi)含子1及22倒位技術(shù)比較（二）迅速、準確、實用、覆蓋大部分出血原因1、篩選試驗 （1） 血小板計數(shù) （2） 出血時間（BT） （3） 凝血酶原時間（PT） )-組織因子途徑 （4） 激活的部分凝血活酶時間（APTT）-內(nèi)源凝血途徑 （5） 凝血酶時間（TT） （6） 纖維蛋白原（Fg）2. 出血時間（BT）指刺破皮膚自然出血到自然止血的時間。 反映血管壁，BPC功能。 傳統(tǒng)BT已不能滿足臨床需要： Duck法：缺乏準確性，應(yīng)淘汰。 IVY法：敏感但難以標準化 出血時間測定器法(

9、1969)：較敏感和準確第7屆全國血栓與止血會議 (關(guān)于出血時間和凝血時間的建議)BT不能廢除，對評價血管及BPC功能有一定價值，對于預(yù)測手術(shù)過程出血并無幫助，建議不再作為術(shù)前常規(guī)，對如下疾病有診斷價值：VWD;血小板功能異常;低(無)FI血癥;遺傳性毛細血管擴張癥;抗血小板藥物等。 3.凝血時間 (CT)離體血液與異物表面接觸，到血液自然凝固所需的時間，反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)整個凝血過程。 玻片法：粗糙，敏感性差,僅測出FVIII<0.15%，趨于淘汰。 試管法：只能測出FVIII<2%和FIX<4%,建議保留， 但不用于血友病診斷和肝素的檢測。 KPTT法：敏感，快速，建議代替

10、其它CT。確診試驗（1）血管壁異常：毛細血管鏡、vWF、ET-1（2）血小板異常：形態(tài)、功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血異常： 凝血活酶生成：F、 凝血酶生成：F、F1+2 纖維蛋白原；（4）抗凝異常：AT、PC、F:C抗體（5）纖溶異常：3P、FDP、D-D 、t-PA等（6）特殊檢查一期止血（毛細血管-血小板功能缺陷）結(jié)果判斷與確診試驗PBC- 骨髓生成障礙：AA，白血病，化療后骨髓抑制 消耗：DIC，TTP，HUS 破壞：ITP PBC- 骨髓增生性疾病(原發(fā)，繼發(fā))PBC計數(shù)正常+BT­-功能障礙：聚集試驗: ADP，膠原，AA誘導無反應(yīng)- 確診 血小板無力癥 G

11、PIIb/IIIa 無I血癥 I測定 Ristocetin誘導無反應(yīng) - VWD VWF測定 BSS Ib/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜 初期止血障礙的實驗診斷出血性疾病實驗室檢查的進展1 從受多因素影響的試驗轉(zhuǎn)向單一的凝血因子測定，從定性分析發(fā)展為定量測定。實驗操作由手工向自動化方向發(fā)展，測定方法更為快速、準確與可靠。2 流式細胞儀在出血性疾病診斷中的應(yīng)用 特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）FCM可用于檢測血小板相關(guān)IgG（PAIgG），對有嚴重血小板減少的患者亦可應(yīng)用。ITP患者血液中網(wǎng)織血小板比例明顯高于正常對照，并且熒光強度增加。血液中的網(wǎng)織血小板比例可成為ITP與骨髓增生障礙

12、性血小板減少的鑒別診斷的一個指標。此外，血小板的破壞產(chǎn)生血小板微粒（PMPS）。用FCM可發(fā)現(xiàn)ITP患者血液中的PMPS較正常人顯著增加，血小板計數(shù)越低，血中PMPS就越多。3.遺傳性出血性疾病血小板無力癥是由于血小板膜GPb-a量的缺乏或有質(zhì)的缺陷導致血小板聚集障礙。FCM可用全血法直接測定血小板膜GPb-a，并可根據(jù)結(jié)合率判斷純合子與雜合子狀態(tài)，有利于家系分析。GPb-a是纖維蛋白原受體。FCM可檢測結(jié)合在血小板表面的纖維蛋白原。如血小板膜的GPb-a量正常，但纖維蛋白原結(jié)合能力降低，提示GPb-a有質(zhì)的異常。出血性疾病的基因診斷 血友病A最常見的基因異常是點突變。在因子的26個外顯子上已

13、發(fā)現(xiàn)了454種點突變，也可發(fā)生核苷酸缺失或插入。約45%的重型血友病A患者有因子的第22號內(nèi)含子倒位。 血友病B患者的因子基因發(fā)現(xiàn)了600種不同的基因突變。此外，對血管性血友病的von Willebrand因子、血小板無力癥的GPb-a、巨大血小板綜合癥的GPb-以及其它凝血因子異常的基因突變也有大量的報導。病例1、血小板無力癥患者，男，17歲，自幼反復鼻出血、牙齦出血，黑便2天。父母近親結(jié)婚，家族中無類似病史。查體：重度貧血貌，皮膚可見陳舊淤班,余正常。實驗室檢查：BPC 84X109，血小板形態(tài)正常 BT 12， PT12.3”， KPTT35” ，vWF105% ADP誘導不聚集, Ri

14、stocetin誘導聚集正常， GPIIb/IIIa （CD41）13%，平均熒光強度1.32 ，診斷：GT，IDA治療：輸注血小板二期止血（凝血功能）結(jié)果判斷與確診試驗PTT+ PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗體， DIC、肝臟病(IX，XI)、抗凝劑、VWD FVIII、FIX、FXI、VWF、抗體測定PT+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、抗體， 肝臟病、DIC、抗凝劑、溶栓治療 FVII、FV、FX、FVII、抗體測定APTT+ PT：共同途徑(FX、V、II、I)： 肝臟病、DIC、VK缺乏、內(nèi)外凝血系統(tǒng)凝血因子、 纖溶亢進PT+APTT均正常：FXIII缺乏PT糾正試

15、驗待測血漿 +正常血漿 吸附血漿 診斷糾正 不能糾正 X不能糾正 糾正 V不能糾正 部分糾正 II 病例2、遺傳性FVII缺乏癥男，23歲，血尿一個月于1991.11.20, 入我院泌尿外科,請血液科會診.追問病史，患者出牙，拔牙時多次發(fā)生牙齦滲血，勞累后關(guān)節(jié)腫痛。家族史：無類似癥狀患者。其父母為近親結(jié)婚。查體：中度貧血貌，皮膚粘膜無出血點及紫癜。實驗室：Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少許，RBC#，腎功能正常。 PT，F(xiàn)VII:C 0.1 其母親、二弟、二妹、表弟無出血，F(xiàn)VII為0.40；0.15；0.27；0.35，診斷：遺傳性FVII缺乏癥家系。治療：PCC及血漿第二天

16、血尿消失。APTT混合試驗 待測血漿 +正常血漿吸附血漿 診斷不能糾正 糾正 VIII糾正 不能糾正 IX糾正 糾正 XI、XII病例3、血友病A（輕型）患者，男，8歲，拔牙后牙齦出血12小時既往：無出血史，家族史陰性查體：無貧血，皮膚粘膜無出血點及瘀斑，關(guān)節(jié)無畸形。實驗室檢查：血小板、出血時間、PT、TT、Fg均正常 APTT 42”、vWF100% FVIII:C 25%診斷：血友病A(輕型）治療：DDAVP+止血芳酸APTT+無癥狀患者 抑制物 狼瘡抗凝物 FXII缺乏 輕度先天性內(nèi)源性凝血因子缺乏病例4、遺傳性FXII缺乏癥患者，女，25歲，妊39周，擬行破腹產(chǎn)，術(shù)前凝血異常請血液科會

17、診。既往：無出血史。家族史陰性。父母近親結(jié)婚。查體：無貧血，無出血。實驗室檢查： 血小板、PT、TT、 Fg均正常，APTT120” FVIII/FIX/FXI均正常 FXII:C 1%診斷： FXII缺乏癥處理：無特殊，產(chǎn)后無出血病例5、原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死 (中華耳鼻咽喉雜志 2001,36(2):93)女,30歲.妊20周伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛, 發(fā)黑6天入院.既往史:一年前妊20周時有類似癥狀, 胎死后,皮膚發(fā)黑加劇. 妊6一女,2次死胎,三次一自然流產(chǎn).查體:雙側(cè)耳廓和面頰紅腫, 皮膚發(fā)黑,有滲液.實驗室:Hg105g/L,BPC55X109/L, KPTT80”,FVII

18、I:C98%, LA(+), ACA-Ig(+),ANA(-),病理學:變性壞死診斷:原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死.治療:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10萬U/d); 丹參注射液;低右.療效:1周后伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛, 消退,結(jié)痂.2個月后結(jié)痂脫落.LA與ACA仍陽性.病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥 先證者，24歲，男性，自幼反復肌肉血腫，血尿。 父母系近親結(jié)婚。 查體：無貧血，皮膚黏膜無出血點與淤斑 實驗室檢查：血小板正常 PT APTT TT Fg 診斷：遺傳性Fg缺乏癥 治療：冷沉淀物、 Fg。PT、APTT、TT、PLC 均正常病例7、遺傳性FXIII缺

19、乏癥患者，男性，18歲，因左下肢腫痛三月，頭痛、惡心半個月入院。既往史：斷臍后即有出血難止，自幼反復皮下青紫、血腫，外傷后出血難止，曾兩次出現(xiàn)膀胱出血。家族史：其弟有類似出血癥狀，3歲時因“腦出血”死亡。父母系近親婚配，均無出血史。查體：神志模糊，兩瞳孔等大等圓，光反應(yīng)靈敏，頸部輕度抵抗， 克氏征（+），輕度貧血貌，皮膚、粘膜無出血點及瘀斑。實驗室：CT：顱內(nèi)出血實驗室檢查初篩試驗: 血常規(guī)、 PT、APTT、TT、 Fg VWF及F、：C均正常。F定性試驗定性試驗：患者血凝塊（5mol/L尿素液中）1h 內(nèi)完全溶解（正常對照凝塊至24h 仍未溶解）.家系其他成員F定性試驗為陰性。APTT +

20、 BT von Willebrands diseaseRistocetin 誘導的血小板聚集VIII:CvWF:AgvWF 多聚體分析分型 1 - vWF部分缺乏 2A -大中多聚體缺乏 2B大的多聚體缺乏 2M-多聚體正常 pl. 功能 ¯ 2N - 與 FVIII結(jié)合力¯ 3- 嚴重 vWF缺乏病例8. VWD女性 16歲 長跑后右下肢腫脹1天疼痛到外科 既往：鼻衄，月經(jīng)量多史。 PE: 輕度貧血貌，右下肢腫脹，壓痛明顯。血常規(guī)：Hb 82g/L ， WBC 6.8X1O9，PLT 96X109CT：右下肢軟組織腫脹。BT >20”，APTT 44.7， PT 1

21、1.7，TT15.2ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3； (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% , 血漿中存在各種分子量的多聚物。試劑標準化及質(zhì)控WHO和ICSH的血栓與止血委員會制定標準和提供試劑以達到全國、全球標準化，保證結(jié)果準確。 采血：雙注射器，針頭(21G1.5，20G1.5)，清潔塑料試管或硅管。 分離與儲存血漿：溫度與時間影響凝血因子活性，<4h測定或-800 C 標本質(zhì)量：溶血，高血脂，黃疸，未服抗凝藥物試劑適當?shù)目鼓齽?ICSH推薦3.2%(0.109mol/L)枸櫞酸

22、草酸鹽和肝素僅用于血小板試驗抗凝劑比例 血細胞比容(HCT)：引起血漿與抗凝劑比例的變,>55%,<25%時： 抗凝劑用量=0.00185X全血量(ml)X(1-Hct) 誘導劑的選擇 凝血活酶：ISI值越接近1，其敏感性越高)病例9、抗凝劑比例引起的凝血異?；颊撸?，風心病擬行換瓣手術(shù)前凝血檢查異常請血液科會診既往：無出血史，家族史陰性查體：風心病面容，口唇紫紺，無貧血，無出血，二尖瓣聽診區(qū)可聞DM/III實驗室檢查：血小板、PT、TT、 Fg均正常，APTT120” FVIII/FIX均正常 RBC Hg 20g/L,血細胞比容(HCT)糾正試驗：1:1;1:2;1:3;1:4枸櫞酸鈉抗凝APTT120”；：，“診斷：抗凝劑比例不符引起的“凝血異?！碧幚恚簾o特殊，手術(shù)順利無出血出血性疾病的治療有出血性疾病的患者禁止使用影響止血與凝血的藥物，如阿司匹林一類的解熱止痛劑、潘生丁、前列腺素E1、低分子右旋糖酐等。支持治療:新鮮冷凍血漿。血漿冷沉淀物主要用于血管性血友病、因子缺乏、以及纖維蛋白原缺乏或異常纖維蛋白原血癥。凝血酶原酶復合物富含維生素K依賴性凝血因子，包括凝血酶原、因子、。